现有的研究表明，需要新的机会来增加免疫检查点封锁（Immunecheckpoint blockade，ICB）的影响。尽管干扰素（IFN）γ途径同时具有 ICB 抗性因子和治疗机会，但至今为止，研究人员尚未系统地研究 IFNγ 非依赖性信号传导途径。

在最近的一项研究中，David W. Vredevoogd, 等利用全基因组 CRISPR/ Cas9 进行筛选，使 IFNγ 受体缺陷的肿瘤细胞对 CD8 T 细胞消除敏感，研究人员发现了几种映射到肿瘤坏死因子（TNF）途径的基因。在临床样本研究上，TNF 抗肿瘤活性仅限于基线和 ICB 无应答者的肿瘤，与其低丰度相关。利用遗传筛选，研究人员证明，筛选中最高分基因 TRAF2 的消融通过重定向 TNF 信号传导，有利于 RIPK1 依赖性细胞凋亡，从而降低肿瘤中的 TNF 细胞毒性阈值。TRAF2 的缺失大大增强了其相互作用伴侣 cIAP的药理学抑制的治疗潜力，从而与 ICB 合作发挥作用。因此，该结果表明，选择性降低 TNF 细胞毒性阈值增加了肿瘤对免疫疗法的易感性。

Figure 1. 降低 TNF 细胞毒性的阈值，可增强肿瘤对免疫治疗的原理图

Figure 2. 本文的四大亮点

首先， 研究人员期望在临床样本中找到 T-cell 来源的 TNF 对于肿瘤患者的潜在影响。他们利用癌症基因组图谱（TCGA）分析的方式，并没有发现 TNF 的表达与患者生存之间的存在必然的联系。这一结果使得研究人员推测，ICB 反应后 TNF 水平的升高驱动了肿瘤细胞毒性。经过一系列的研究数据表明， 在 ICB 反应型肿瘤中，TNF起着关键的作用。由于 TNF 表达随着 ICB 的应答而升高， 这为了 TNF 通路的免疫治疗奠定了基础， 其最终会导致 ICB 应答的降低。

Figure 3.Important Role for TNF in ICB-RespondingTumors but Notin Untreated Tumors

那么，对于以上的这些结果的另一层含义是，在未经治疗的肿瘤和对 ICB 无反应的肿瘤中，TNF 的含量较低，不足以发挥有意义的抗肿瘤活性。因此，研究人员考虑到，如果肿瘤在基本情况下易受 T 细胞消除的影响， 那么降低 TNF 反应的阈值即可实现其的抗肿瘤活性  。利用 CRISPR/CAS9 的优势， 灭活肿瘤细胞内的 TNF 信号通路，这可以实现。因此，他们发现其中 TRAF2 的失活可降低 TNF 细胞毒性的阈值。

随后，研究人员还做了一系列的实验，研究 TRAF2 对于 免疫系统的影响，尤其是 T 细胞的影响。根据实验结果，得出结论，TRAF2 的失活重新引导 TNF 信号通路，从而有利于 RIPK1-dependent 细胞的死亡，进而让 T 细胞更有效地杀死肿瘤细胞。

Figure 4. TRAF2 Targeting Poises Cells to Undergo RIPK1-Dependent Cell Death in Response to T Cell-Derived TNF

最后研究人员，研究了 TRAF2 突变在肿瘤病人中的变化。通过观察表明，携带 T 细胞致敏 TRAF2 突变的肿瘤处于免疫编辑（CRISPR/CAS 9）压力下，TRAF2 是调节肿瘤患者对 T 细胞攻击反应的关键信号节点。

Figure 5. TRAF2 Mutations in Patients'Tumors Conferring T Cell Resistance

原文链接

Cell. 2019 Jul 9. pii: S0092-8674(19)30677-4. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.014.

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