子宫内膜癌年轻化趋势明显，约30%生育年龄患者对孕激素保育治疗存在耐药。王建六教授团队阐明了孕激素耐药的多层次机制：代谢紊乱显著影响疗效；孕激素受体通路异常是抵抗核心；激素代谢失衡和肿瘤微环境的旁分泌调控加剧孕激素耐药。据此提出综合治疗策略：代谢干预、激素调节和靶向治疗。个体化治疗应优先改善代谢状态，结合受体表达和微环境特征制定方案，为年轻患者保留生育功能提供可能。

中文标题：年轻子宫内膜癌患者的保育治疗难题：如何破解孕激素耐药

英文原题：

Advances in the molecular mechanisms underlying progestin resistance in endometrial cancer

通讯作者：

王建六，北京大学人民医院

第一作者：

刘洁，北京大学人民医院

关键词：子宫内膜癌、孕激素耐药、保育治疗、孕激素受体、代谢综合征

子宫内膜癌保育治疗中的孕激素抵抗：机制与对策

背景介绍

子宫内膜癌发病率逐年上升且呈年轻化趋势，14%-25%的患者处于生育年龄，约5%在40岁左右确诊时尚未生育。孕激素治疗为早期、低危患者保留生育功能提供了可能，总体缓解率约79.4%，但约30%的患者存在孕激素耐药，严重制约了保育治疗的疗效。

研究成果

王建六教授团队系统阐述了孕激素耐药的多层次机制（图1）。孕激素通过与孕激素受体(PR)结合激活下游基因表达，抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化并促进凋亡。代谢紊乱是抵抗的重要系统性因素，研究显示肥胖患者完全缓解率显著降低且治疗时间更长，胰岛素抵抗及脂质代谢酶异常均参与抵抗的发生，提示代谢状态对治疗效果具有决定性影响。

抵抗的核心机制在于PR信号通路异常（图2），包括PR基因突变、启动子异常甲基化致表达下调、共调节因子异常影响转录活性，以及PR蛋白磷酸化或SUMO化修饰改变其稳定性和活性。在此基础上，激素代谢失衡进一步加剧了抵抗，芳香化酶活性升高使雌激素过度生成，而孕激素合成酶表达下调导致孕激素不足，雌孕激素比例失衡由此形成。

肿瘤微环境在抵抗中同样发挥关键作用。间质细胞通过旁分泌细胞因子、生长因子等影响肿瘤细胞的孕激素反应性。

基于上述机制，研究团队提出了综合治疗策略（图3）。针对代谢紊乱，二甲双胍联合孕激素可显著提高伴代谢综合征患者的疗效，严重肥胖患者可考虑减重手术。GnRH类似物(如亮丙瑞林)、芳香化酶抑制剂(如来曲唑)及选择性雌激素受体调节剂等调控雌孕激素平衡。针对受体通路异常，组蛋白去乙酰化酶抑制剂、MAPK通路抑制剂、mTOR抑制剂和CDK4/6抑制剂等靶向药物通过不同机制增强或维持PR活性，在激素相关肿瘤中已显示出联合应用的良好疗效，其在子宫内膜癌中的应用价值也值得探索。

未来方向

孕激素耐药是涉及代谢状态、受体通路、激素平衡和微环境的多层次问题。个体化治疗应优先评估并改善患者的代谢状态，同时结合PR表达及微环境特征，制定包括代谢干预、激素调节和靶向治疗的综合方案，为年轻患者在控制疾病的同时保留生育功能提供更多可能。

引用本文

Jie Liu, Jingyi Zhou, Yiqin Wang, et al., Advances in the molecular mechanisms underlying progestin resistance in endometrial cancer. Fundamental Research. 5(5) (2025) 2330-2342.

原文链接（复制到浏览器中查看）：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325823002443

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