本文开发了一种三重协同疗效的金属-药物自递送纳米医药（FDAH），通过靶向调节肿瘤细胞内的氧化还原微环境，增强铁离子介导的化学动力疗法与化疗的协同作用；并结合免疫疗法与化疗/化学动力学治疗，有效缓解肿瘤免疫抑制微环境，克服化疗药物耐药性问题。这种策略有望在未来临床应用中发挥重要作用，为肝细胞癌患者带来新的治疗希望。

中文标题：三重协同疗效自驱动纳米药物治疗肝癌

英文原题：A metal-drug self-delivery nanomedicine alleviates tumor immunosuppression to potentiate synergistic chemo/chemodynamic therapy against hepatocellular carcinoma

通讯作者：   

陈汉清，首都医科大学

陈   俊，中国科学院高能物理研究所

第一作者：   

郭   晨，北京食品科学研究院 

窦   瑞，中国科学院化学研究所

王霖邦，北京大学第三医院

关键词：肝细胞癌；金属药物自递送纳米药物；化疗；化学动力疗法；免疫治疗

研究背景

肝细胞癌作为最常见的原发性肝癌，化疗是其临床一线治疗手段，但疗效常因三大关键难题受限：传统药物在血液循环中易被清除，导致肿瘤部位药物蓄积不足；肿瘤细胞产生耐药性形成“生化护盾”；免疫抑制微环境如同“铜墙铁壁”，阻止免疫细胞发挥作用。针对这一困境，中国科学院团队近期发表创新成果，成功开发出一种名为FDAH的金属药物自递送纳米系统，为肝癌治疗开辟新路径。

研究成果

化繁为简的“三合一智能载体”

该纳米颗粒的核心突破在于摒弃传统载体材料，直接利用铁离子（Fe³⁺）作为“分子胶水”，将临床化疗药物阿霉素（DOX）与免疫调节剂普乐沙福（AMD3100）螯合自组装成内核。外层包裹的透明质酸（HA）天然多糖则发挥双重功能：一方面作为“隐形斗篷”延长血液滞留时间，另一方面通过识别肿瘤细胞表面高表达的CD44受体实现“精准导航”。

三重协同机制直击肿瘤要害

当FDAH通过血管渗漏效应（EPR）富集至肿瘤部位后，其治疗“三部曲”随即启动：

（1）破甲行动：肿瘤细胞内过表达的过氧化氢（H₂O₂）触发铁离子介导的芬顿反应，爆发性产生活性氧（ROS），直接破坏癌细胞氧化还原平衡，使耐药防线崩解；

（2）唤醒免疫：释放的AMD3100精准阻断CXCL12/CXCR4信号轴——该通路是肿瘤构建免疫抑制微环境的“核心开关”，解除抑制后炎性淋巴细胞浸润量提升；

（3）精准绝杀：在耐药性消除与免疫微环境重塑的双重加持下，DOX对肿瘤细胞的杀伤效率提升，真正实现“破墙-清障-歼敌”的协同作战。

显著疗效与临床转化潜力

在肝癌模型动物实验中，FDAH展现出令人振奋的效果，肿瘤抑制率较单用DOX化疗提升；关键免疫指标显著改善，炎性淋巴细胞浸润量显著提升；具有安全性优势，HA外壳保护药物避免误伤正常组织，心脏毒性（DOX主要副作用）发生率降低。

未来方向

目前团队正推进针对胰腺癌、三阴性乳腺癌等“冷肿瘤”的适配研究。随着该平台技术的发展，未来有望重塑肿瘤纳米药物设计格局——当疾病复杂性与科学精巧性相遇，人类对抗癌症的武器库正迎来质的飞跃。

引用本文

A metal-drug self-delivery nanomedicine alleviates tumor immunosuppression to potentiate synergistic chemo/chemodynamic therapy against hepatocellular carcinoma. Fundamental Research, 5(4) (2025) 1440-1450.

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667325824005351

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