原创，作者：黄必录

运动神经元（Motor Neuron MN）负责将大脑和脊髓的信号传递给肌肉，控制着个体的呼吸、吞咽、行走和咳嗽。但是，MN的轴突从脊髓延伸至足部肌肉，长度可达一米，如果轴突因为细胞核衰老或DNA损伤而降解掉，新生的运动神经元的轴突可能很难穿过致密的组织，长途跋涉达到肌肉的终点站。因此，即使我们消除了所有主要疾病，最终还是会因为MN数量的不可逆减少而死亡。肌萎缩侧索硬化症（ALS），又名渐冻症，也与运动神经元数量减少有关，因此，限制人类寿命的最终因素相当于晚发性ALS。

MN几乎在出生时就已经确定，人类脊髓MN的总数约为15-20万个——约占脊髓细胞总数的0.07%-0.1%［1］。在60岁之前，MN每年大约损失0.5%，60岁之后每年3%左右到，75岁左右，大多数人已经失去了大约一半的MN。到100岁时，这个比例可能下降到20%左右。当剩余的MN数量低于某个阈值（大约 20–25%）时，身体会极度衰弱而死亡。玛丽亚·布拉尼亚斯·莫雷拉于2024年去世，享年117 岁。她是一个极为罕见的案例：代谢健康炎症水平极低，心血管系统功能良好，免疫系统表现出色，但她最终去世的原因并不是癌症、心脏病或感染，而是死于极度衰弱［2］。

综上所述，最终杀死我们的敌人可能是MN数量的不可逆减少。那么，有没有解决方案？

2023年，Castro 和Lopes的研究认为，老年雌性和雄性小鼠、恒河猴和人类的运动神经元的数量和大小在衰老过程中没有显著变化［3］。如果没错的话，笔者考虑到每年有一部分MN的胞体可能会因为细胞衰老或DNA损伤而被巨噬细胞清除掉，说明MN是可以再生的。再生的MN可能来自干细胞的分化或胶质细胞的转分化。例如，在缺血性脑损伤后，纹状体星形胶质细胞可转分化为功能性成熟神经元［4］。

Hanyu和Oguchi发现，MN元轴突也能再生［5］。笔者猜测新生的轴突可能是沿着已有的轴突生长，已有的轴突相当于“引导绳”，再生的MN的轴突可以顺藤摸瓜的沿着已有的轴突生长，或与衰老的已降解掉细胞核的MN的胞体融合，重复利用现成的轴突。因为细胞融合可能是再生的一个重要途径［6］。

神经元胞体内具有高速度合成蛋白质的结构，其合成的物质借轴浆双向循环流动向轴突末梢运输，神经元蛋白质每天更新1/3，因此，如果细胞核是健康的，轴突的寿命是无限的。

根据Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence”（TRCS）［7］，端粒和rDNA阵列缩短可能是导致MN衰老的根本原因，例如，通过对AD患者的端粒长度进行荟萃分析，包含860名AD患者和2022名对照者，结果显示AD患者的端粒长度显著短于健康对照组，其中一项研究直接测量了神经元中的端粒长度，发现AD患者的神经元端粒长度明显短于健康对照组［8］；端粒缩短导致运动神经元和星形胶质细胞岀现衰老表型［9］。虽然还没见过直接测量衰老的神经元rDNA阵列长度的报道，但在1972年，Johnson和Strehler发现老年比格犬（beagle dogs）脑组织中rDNA拷贝数减少［10］，以及在1979年，Strehler 和Chang发现，在人类衰老的大脑皮质和海马中，rDNA拷贝数减少［11］。

参考文献

［1］ Gautier O, Blum JA, Maksymetz J, et al. Challenges of profiling motor neuron transcriptomes from human spinal cord. Neuron. 2023 Dec 6;111(23):3739-3741. doi: 10.1016/j.neuron.2023.10.035. 

［2］ https://www.unaging.com/aging/the-hard-limit-on-human-lifespan/

［3］ Castro RW, Lopes MC, Settlage RE, et al. Aging alters mechanisms underlying voluntary movements in spinal motor neurons of mice, primates, and humans. JCI Insight. 2023 May 8;8(9):e168448. doi: 10.1172/jci.insight.168448. 

［4］ Duan CL, Liu CW, Shen SW, Yu Z, Mo JL, Chen XH, Sun FY. Striatal astrocytes transdifferentiate into functional mature neurons following ischemic brain injury. Glia. 2015 Sep;63(9):1660-70. doi: 10.1002/glia.22837.

［5］ Hanyu N, Oguchi K, Yanagisawa N, et al. Degeneration and regeneration of ventral root motor fibers in amyotrophic lateral sclerosis. Morphometric studies of cervical ventral roots. J Neurol Sci. 1982 Jul;55(1):99-115. doi: 10.1016/0022-510x(82)90173-3.

［6］ Vassilopoulos G, Russell DW. Cell fusion: an alternative to stem cell plasticity and its therapeutic implications. Curr Opin Genet Dev. 2003 Oct;13(5):480-5. doi: 10.1016/s0959-437x(03)00110-2. 

［7］ Bilu Huang. Telomere DNA and ribosomal DNA co-regulation model for cell senescence. Negative, 2021. 12（3）:9-15. doi:10.13276/j.issn.1674-8913.2021.03.003. 

［8］ Forero DA, González-Giraldo Y, López-Quintero C, et al. Meta-analysis of Telomere Length in Alzheimer's Disease. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Aug;71(8):1069-73. doi: 10.1093/gerona/glw053. 

［9］ Harley J, Santosa MM, Ng CY, et al. Telomere shortening induces aging-associated phenotypes in hiPSC-derived neurons and astrocytes. Biogerontology. 2024 Apr;25(2):341-360. doi: 10.1007/s10522-023-10076-5. 

［10］ Johnson R, Strehler BL. Loss of genes coding for ribosomal RNA in ageing brain cells. Nature. 1972 Dec 15;240(5381):412-4. doi: 10.1038/240412a0. 

［11］ Strehler BL, Chang MP. Loss of hybridizable ribosomal DNA from human post-mitotic tissues during aging: II. Age-dependent loss in human cerebral cortex--hippocampal and somatosensory cortex comparison. Mech Ageing Dev. 1979 Dec;11(5-6):379-82. doi: 10.1016/0047-6374(79)90013-7.