自噬是一种重要的细胞降解机制，通过溶酶体降解损坏的蛋白或细胞器，但其在糖尿病及其他代谢相关疾病中的作用及机制并不清楚。Beclin 1/Becn1是一个重要的自噬蛋白，能够在压力（比如饥饿、缺氧、运动等）条件下被激活从而诱导自噬发生。该组之前2018年在Cell Reports上发表了一个高自噬的小鼠模型，其表达Becn1 F121A突变，无需压力条件便可引起高水平的自噬。Becn1 F121A 突变体小鼠由于过高的自噬降解了胰岛中的胰岛素，使其葡萄糖耐受性下降，但令人困惑的是，它们的胰岛素灵敏性反而更好。这项新研究便解释了Becn1是如何改善全身胰岛素敏感性的。

研究人员首先发现，高自噬的Becn1 F121A 突变体小鼠的肝脏和肌肉组织中AMPK（AMP-activated protein kinase，AMP依赖性蛋白激酶）的活性增高。AMPK是正向调节能量代谢的关键分子。重要的是，当Becn1 F121A小鼠的血清加入至细胞培养液时，细胞的AMPK通路足以被激活，证明是Becn1 F121A小鼠血清中的因子激活了AMPK并提高了各种组织的胰岛素敏感性。

通过血液组分分析，研究人员发现在Becn1 F121A小鼠血清中，adiponectin含量明显高于野生型小鼠。Adiponectin是一种脂肪分泌的有益于胰岛素敏感性的蛋白质激素。如果在培养细胞中敲除adiponectin受体，Becn1 F121A小鼠血清激活AMPK的能力便消失，证明是adiponectin通路介导了Becn1 F121A引起的AMPK激活。

图文摘要

研究人员进一步发现激活的Becn1可以定位到adiponectin分泌小泡（secretory vesicle）上。生化实验揭示了exocyst中的几个关键亚基是新的Becn1结合蛋白，包括Sec5，Sec6和Sec8。Exocyst促进囊泡转运和胞外分泌，但是其调节过程不完全清楚。研究人员发现Sec5、Sec6和Sec8对Becn1 F121A 突变体比对野生型Becn1的结合力更强。如果破坏了Becn1-Sec6的蛋白相互作用，adiponectin分泌便受到影响。这些结果证明了Becn1是通过跟exocyst蛋白亚基的结合促进adiponectin分泌的。

研究人员进一步利用AAV（adeno-associated viruses，腺相关病毒）特异性地在脂肪组织中表达Becn1 F121A突变。与全身性激活Becn1不同，由于胰岛的胰岛素分泌功能没有受到影响，脂肪特异性表达不仅提高了adiponectin血清含量和胰岛素灵敏性，也增强了葡萄糖耐受性。另外，肝脏脂质代谢也得到了改善。

另一方面，在小鼠中降低adiponectin表达可以消除Becn1 F121A突变带来的有益作用，由此证明了Becn1的确是通过促进adiponectin释放提高全身胰岛素灵敏性的。有趣的是，其他脂肪激素，比如leptin（瘦素）和resistin（阻抗素），不受脂肪特异性Becn1 F121A表达或Becn1-exocyst互作的影响。以leptin为例，研究人员发现Becn1与leptin小泡只显示有限的共定位，说明这种分泌方式是有一定特异性的。

在脂肪细胞中，激活的自噬蛋白Becn1（红色荧光）定位到了待分泌的adiponectin小泡（绿色荧光）上并促进其分泌。

综上，这项研究报道了之前未被发现的自噬蛋白non-cell autonomously（非细胞自主性地）调节代谢的新机制，自噬蛋白除了降解作用，在代谢中还有非常重要的分泌作用。另外，结合该组之前的研究发现，也回答了为什么在不同组织中激活Becn1有不同的代谢效果，脂肪组织中的特异性激活提高了胰岛素敏感性，对胰岛素抵抗和糖尿病有治疗作用，而在胰岛中的高Becn1活性则影响胰岛素存储量。所以自噬在代谢调控中扮演了一把双刃剑的角色。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109184