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北京时间2021年3月18日凌晨,美国得州大学西南医学中心吴军课题组在Nature杂志在线发表论文,成功用人多能性干细胞(Pluripotent stem cells)分化诱导出人类早期胚胎样结构(命名为Blastoid)。
该结构与人囊胚期胚胎(Blastocyst)具有类似的结构,正确地表达相应的基因与蛋白,并且可以在体外发育2-4天,形成类羊膜囊等结构。
西南医学中心的吴军博士和Gary Hon博士为该文章的共同通讯作者,于乐谦博士(西南医学中心)、魏育蕾博士(西南医学中心,五邑大学)、段佳磊博士(西南医学中心)为共同第一作者。
生命由受精卵发育而来,在发育过程中受精卵经过无数次的分裂和分化,最终形成生命个体。胚胎发育也被划分为不同的时期,其中囊胚期是胚胎着床前的最后一个时期,此后胚胎将附着于母体子宫壁上进行后续的发育。
处于囊胚期的胚胎由三种细胞组成:上胚层细胞、原始内胚层细胞、以及滋养层细胞。其中上胚层细胞会发育成成体的各种组织,而原始内胚层细胞和滋养层细胞则发育成胚胎外组织(如胎盘等)连接母体并为胚胎发育提供支持。
2018年,科学家利用体外培养的小鼠胚胎干细胞以及滋养层干细胞,首次构建出了人造鼠胚胎,结果发表于Nature杂志。与小鼠不同,此次研究发现人原始多能性干细胞(naive pluripotent stem cells)在不同信号通路的组合作用下,能够同时分化出三种组成囊胚期胚胎的细胞。
利用该特性,科学家们最终成功构建出了人类胚胎样结构。这种原始多能性干细胞是一种能够在体外稳定培养并保存的细胞系,可通过重编程技术由成体细胞(如皮肤组织等)获得,或是通过从胚胎中分离培养而获得。
左图,人类囊胚期胚胎。右图,人造人类胚胎样结构。
研究者使用了一种3D培养系统,通过对不同细胞信号通路的调控,令20~30个人类原始多能性干细胞进行分化及自我组装,可在约7~9天的时间内成功构建出囊胚样结构。其在形态上(直径,细胞数等),以及各种关键蛋白的表达水平上皆与真正的人类囊胚极为相似。
通过单细胞RNA测序技术对其进行分析,并和囊胚期人类胚胎数据进行比较,结果发现在人类胚胎样结构中,有部分细胞和人类囊胚期胚胎中相应细胞在转录组水平高度一致。
关键蛋白在人类囊胚期胚胎(左)、及人造人类胚胎样结构(右)中的表达水平。
人工胚胎的构建对于人类早期胚胎发育的研究具有重大意义。先前对胚胎发育的研究集中于小鼠,但是科学家们越来越意识到,小鼠的发育与人类虽然相似,但还是有一定区别。因此,找到合适的替代材料去研究人类胚胎发育是非常重要的。
由于人类胚胎材料本身的稀缺性以及国际社会对于人类胚胎研究的“14天期限”,使得这一研究被横向纵向双重限制,难以发展。而人工胚胎很好地解决了这两个问题。首先,人工胚胎可以大量产生类囊胚结构,用于批量研究;其次,人工胚胎由于跟正常受精产生的胚胎不同,是一种结构,更容易获得伦理方面的批准,支持其获得超越“14天期限”研究。
通过深入研究胚胎的早期发育,我们将更加了解一些人类早期重大疾病造成的流产、畸形儿、女性受孕障碍等,并寻找可行的解决方案。此外,人造胚胎还可以建立药物筛选模型,通过筛选对早期胚胎发育致畸的药物,为进入临床应用的孕妇药品提供安全性模拟检测。
需要强调的是,虽然人造胚胎样结构中部分细胞与真正的胚胎细胞极为相似,但是大部分细胞仍然与胚胎细胞存在很大的差别,所以并不太可能进一步发育成为一个健康的“胎儿”。
论文第一作者于乐谦博士指出:“胚胎样结构的合成全程都在体外培养皿中完成,这与真正的母体内环境千差万别,所以其并不是真正的胚胎,但是胚胎样结构的确在某些方面具有与人类胚胎相似的特性。通过对胚胎样结构的研究,后续能为我们了解早期人类胚胎发育过程、以及早期发育相关疾病提供重要的线索。”
课题负责人吴军博士指出:“我们走出了人类早期人工胚胎的第一步,但对其深入了解以及探寻还有许多未完成的部分,其功能性与真正的生命体依旧有很大差别,比如是否可以正常发育到后期。完善这个结构,以及通过该结构对人类早期生命进程进行研究,可以使我们更加了解生命发展的过程,也能够更好地对相应的疾病做出应对。”
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y
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