近日，美国东田纳西州立大学JamesH. Quillen医学院的Manar Jbara教授团队在CVIA上发表了题目为“应对放射性限制性心肌病的综合策略”《Comprehensive Strategies to Address Radiation-Induced Restrictive Cardiomyopathy》的综述文章，主要回顾讨论了放射性治疗引发的限制性心肌病的机制、临床表现、风险因素、诊断方法、预防策略以及治疗管理。

摘要

随着胸部放射治疗的广泛应用，放射性心肌病已成为亟待解决的临床难题。治疗后的系统性心脏筛查对实现早期干预具有关键意义，而现有研究表明，部分药物及天然产物的抗氧化特性（如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂等）能有效拮抗辐射诱导的氧化应激损伤。当前亟需从病理机制解析、临床表现评估及干预策略整合等多维度构建放射性限制性心肌病的综合管理体系，以提升早期识别能力、优化治疗方案并强化预防措施。

前言

放射治疗以精准靶向癌细胞的特性革新了肿瘤治疗领域，但其对邻近非癌组织（尤其是心血管系统）的潜在损害引发了高度关注。放射性限制性心肌病（Radiation-induced restrictive cardiomyopathy, RIC）作为一种复杂的心脏疾病，源于心脏意外暴露于电离辐射后触发级联病理反应，最终导致心肌硬度增加、组织顺应性下降及心输出量效率受损，严重者可进展为心功能不全甚至心力衰竭。随着放射治疗技术的进步及癌症患者生存期的延长，RIC的临床重要性日益凸显。其病理生理机制涉及多维度交互作用：辐射诱导的活性氧爆发引发氧化应激损伤，促炎因子激活慢性炎症反应，成纤维细胞异常增殖加速心肌纤维化进程，微血管内皮损伤进一步导致灌注不足。这些过程共同重塑心脏结构与功能，最终呈现限制性心肌病特征性病理表型。本文旨在阐明RIC的病理生理学、临床意义和管理策略，以加强早期检测、治疗和预防。

流行病学

放射性心脏病（Radiation-induced heart disease, RIHD）的发病率呈显著异质性，放疗后5-10年内的估测发病率约为10%-30%，具体受放疗时间及癌症类型等因素影响。以淋巴瘤患者为例，其RIHD发病率（49.5%-54.5%）显著高于乳腺癌患者（0.5%-37%）。

平均心脏照射剂量（Mean heart dose, MHD）作为心脏辐射暴露的核心量化指标，在评估放射性心脏损伤中具有关键价值。研究证实，MHD超过5 Gy或30 Gy的阈值时，RIHD发生风险显著升高。因此，在胸部恶性肿瘤的放射治疗中，严格控制心脏受照体积、确保MHD低于安全阈值，既是平衡疗效与心脏保护的核心策略，也是最大限度地降低 RIHD 的风险、优化患者长期预后的重要措施。

常见放射治疗技术

现代放射治疗技术的革新显著降低了心脏受照剂量，有效控制RIHD风险，以下为针对性优化方案的放疗技术：

1.三维适形放射治疗（Three-dimensional conformal radiation therapy，3D-CRT）：基于CT/MRI三维影像重建技术精准勾画肿瘤靶区，实现高剂量辐射精准投递，同时最大限度保护毗邻健康组织。

2.调强放射治疗（Intensity modulated radiation therapy，IMRT）：通过多角度动态调节射线强度分布，形成与肿瘤三维形态高度适形的剂量梯度。

3.质子束治疗（Proton Beam Therapy，PBT）

采用高能质子束替代传统光子线，实现剂量在肿瘤靶区深度方向精准沉积，降低心脏等后方器官的辐射暴露。

4.图像引导放射治疗（Image-guided Radiation Therapy，IGRT）

整合实时影像验证系统，校正体位偏差，从而提高辐射输送的准确性。

5.立体定向体部放射治疗（Stereotactic Radiation Therapy，SBRT）

采用高分次剂量在一次或几次治疗中完成肿瘤放疗，这种技术通常需要固定装置，例如头架或身体模型，以使患者在治疗期间保持完全静止。

6.永久性粒子植入（近距离放射治疗）

通过影像引导将小的放射性粒子永久植入肿瘤实质，持续释放低剂量率辐射，周边剂量衰减梯度陡峭，心脏受照剂量可忽略。

7.临时内放射治疗：通过针头、导管或专门的涂药器将放射性物质暂时放入体内。放射源停留时间从几分钟到几天不等，治疗期间需要隔离患者以防止他人受到放射线照射。每种技术均根据患者癌症类型、位置和分期的具体要求进行选择，以优化治疗效果并减少不良反应。

放射诱发心脏损伤的机制

RIC 涉及分子和细胞过程的复杂相互作用，其核心机制包括：

1. 氧化应激：辐射诱导的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成，导致DNA、蛋白质和脂质损伤。

2. 炎症反应：辐射损伤内皮细胞，心脏血管内皮细胞的损伤会触发免疫细胞浸润并引发慢性炎症，从而会损害内皮功能，促进白细胞内流，并促进心脏组织的纤维化重塑。炎症介质（如TGF-β、白细胞介素-4和白细胞介素-13）驱动成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，分泌的细胞外蛋白可显著增强胶原蛋白的产生，导致心肌僵硬增加和心脏顺应性降低。

4. 微血管损伤：辐射会损害微血管的内皮，从而阻碍它们有效调节血流和血管舒张的能力，降低心脏在压力或运动期间满足增加的氧气需求的能力，并进一步加剧了心功能不全。

5.电传导重编程：最近的研究揭示了辐射引起的心脏损伤的新机制。辐射会改变钠通道和连接蛋白的表达，从而导致心脏电特性发生变化，而不一定会导致广泛的纤维化变化。这一新概念扩展了对放疗对心脏组织复杂影响的理解，并可能对放疗诱发的心脏并发症的诊断和治疗产生影响。

风险因素

放射治疗相关的心脏毒性受多种因素影响，特别是累积辐射剂量、暴露于辐射下的心脏容积、辐射暴露后的时间、同时使用的其他化疗药物、是否存在传统心血管危险因素（肥胖、高血压、糖尿病或高脂血症）以及患者暴露时的年龄。此外，化疗药物（如蒽环类药物、烷化剂、蛋白酶体抑制剂、HER-2 拮抗剂、TKI、抗 VEGF 和紫杉烷类药物）协同增强放疗的心脏毒性作用。

临床表现、诊断和监测

RIC临床表现与充血性心力衰竭非常相似，包括影响日常活动的严重疲劳、下肢肿胀以及心悸等症状。但是由于它的早期阶段通常没有明显症状，较为明显的临床表现可能在辐射暴露后数年甚至数十年出现。因此，而且如果不存在明显的心脏异常，常规临床筛查可能无法检测到RIC。因此，无症状患者可能直到出现更严重的症状或并发症时才能被诊断出来，表现为心力衰竭、心律失常等。

诊断RIC具有挑战性，因其早期症状隐匿且缺乏特异性。常用的诊断工具包括：

1.超声心动图：评估心脏结构和功能，在检测心脏功能变化方面特别敏感，可作为定期评估心脏功能的主要临床手段。

2.心脏MRI：提供更详细的组织灌注和纤维化分期信息。但其高成本和有限的可用性可能会限制其使用。

3.心内膜心肌活检：用于确认纤维化等病理改变，但因其侵入性，通常不作为首选。

放射诱发性心肌病的预防与管理策略

放射诱发性心肌病的预防策略可分为三类：一级预防、二级预防和三级预防。

1.一级预防：尽量减少放射治疗期间的心脏暴露，以降低患心肌病的风险。通过优化放疗技术（如IMRT、质子治疗）和心脏保护技术（如DIBH、MLC心脏防护罩）减少心脏暴露及提高精确度，减少对周围健康组织的照射。

2.二级预防：放射治疗患者早期检测和干预，治疗后定期进行心脏功能评估及心脏结构检测，发现心脏毒性的早期迹象及时进行有效管理和干预。

3.三级预防：降低与放射诱发性心肌病相关的发病率并改善长期预后，目前研究表明他汀类药物、二甲双胍、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂，抗炎药和抗氧化剂可减轻辐射诱导的活性氧产生引起的心脏损伤，预防心肌纤维化，因此有可能降低 RICM 死亡率和发病率的有前途的疗法，可作为 RICM 的治疗选择，具有广阔的潜力，但仍缺乏足够临床证据，还需进一步研究探索。

治疗管理

对于已经出现RIC的患者，治疗主要针对心力衰竭症状，包括：

1. 药物治疗：使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、SGLT-2抑制剂和利尿剂等缓解症状。

2. 机械循环支持（Mechanical circulatory support，MCS）：若药物治疗不能改善症状，则可以考虑机械循环支持（MCS），但其有效性和长期结果尚不确定。

3.左室辅助装置（Left ventricle assist device，LVAD）及心脏移植：LVAD 受到心室大小的限制。LVAD可以作为移植的桥梁，可能对限制性心肌病有益。心脏移植是目前唯一有效的根治性治疗方法。

未来方向

新型药物：靶向TGF-β通路抑制剂（如IPW-5371）及重组人神经调节蛋白-1β（rhNRG-1β）在动物模型中显示抗纤维化、改善心脏损伤的潜力。

生物标志物监测：关于利钠肽和肌钙蛋白水平等生物标志物在检测亚临床心脏毒性或预测放疗后心肌病方面的研究仍无定论。PGF 和GDF-15等新型生物标志物在放疗后有不同水平的增加，但尚未确定与随后的左心室功能障碍的相关性，其临床验证仍需进一步研究。

结论

放射治疗对于治疗多种癌症至关重要，但也带来了显著的心血管风险，尤其是RIC。需要深入理解辐射对心脏的不良影响，并改善导致RIC的潜在因素，包括解析癌症治疗期间损害心脏健康的分子和细胞通路，例如活性氧的形成、炎症反应及纤维化反应。目前RIC诊断的挑战源于隐匿性地发病和延迟发生的症状，这需要通过定期心脏评估和风险估测来进行有效的风险评估和主动监测。

调强放射治疗和质子束治疗等放射递送技术的进步旨在通过确保精准性和减少对周围组织的照射来最小化心脏毒性效应。此外，正在进行的药物干预研究（包括他汀类药物、二甲双胍和抗氧化剂的使用）为缓解辐射诱导的损伤提供了有前景的预防策略。总体而言，这些努力突显了综合管理RIC的重要性，通过整合强化筛查、早期干预策略以及肿瘤学家、心脏病学家和研究人员的协作努力，以改善患者预后并优化癌症治疗方案。

述评者介绍：

刘宇鹏

刘宇鹏，广东省人民医院特聘副研究员，主要从事心脏疾病的诊治，尤其是心肌病、冠心病、心律失常等。医学博士，毕业于北京协和医学院，获“北京市优秀毕业生”。研究致力于学科交叉融合推动心脏疾病的诊疗优化。目前主持国家自然科学基金等科研项目。以第一/共一作者在业内学术期刊发表SCI论文十余篇，研究被2024年欧洲心脏病协会指南引用。入选美国心脏病学会青年医生和研究者项目（FIT, Fellow-in-training），担任Cardiovascular Innovations and Applications、Medicine Advances、LabMed Discovery等期刊青年编委。

王金杰

王金杰 广东省人民医院 住院医师 硕士研究生，主要从事心肌病、心律失常等心血管疾病领域研究。

引用本文：Akeel MA, Notta S, Akeel WA et al. Comprehensive Strategies to Address Radiation-Induced Restrictive Cardiomyopathy. Cardiovasc Innov Appl 2025. Vol. 10(1). DOI: 10.15212/CVIA.2024.0058

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/CVIA.2024.0058