简单背景

我们一般认为，人年纪越大免疫力就越差。但现实中有一类特殊人群：超级百岁老人，活过 110 岁，还能躲开癌症、心血管重病，实现健康长寿。之前研究已经发现，他们血液里有一种很特别的免疫细胞叫CD4 细胞毒性 T 细胞（CD4‑CTL）。普通成年人血液里这种细胞占比通常不到 5%，它既保留 CD4 辅助 T 细胞的身份，又拥有杀伤靶细胞的能力，可以抗病毒、杀肿瘤、清除衰老细胞。但过去大家并不清楚，它在健康衰老过程中是怎么发育、发挥什么作用？日本庆应大学团队做了一项单细胞多组学研究，分析了 70 岁到 110 岁以上不同年龄段人群的免疫细胞。

研究怎么做的

一共纳入 28 位日本受试者，分成三组：70‑99 岁、100‑109 岁百岁老人、≥110 岁超级百岁老人。研究者采用单细胞转录组 + 表面蛋白 + TCR 受体测序，看 T 细胞的基因表达、表面蛋白、T 细胞受体的各自特征；同时结合全球一千多份公共测序大数据，覆盖从 0 岁到 110 岁以上人群。还做了体外细胞刺激实验，观察这些细胞被激活之后会分泌哪些细胞因子。

主要发现年纪接近 100 岁之后，CD4‑CTL 会明显变多

• 70‑99 岁：占全部 T 细胞中位数只有 4.0%

• 100‑109 岁百岁老人：上升到 9.6%

• 110 岁以上超级百岁老人：达到 17.6%

这并不是百岁老人专属，少数不到 100 岁的健康人，体内也会出现这类细胞明显升高。而且到极高龄，人和人之间这个细胞的数量差异会变得很大。

CD4 - CTL的发育过程

发现一个关键过渡中间细胞过程：CD4 辅助型 T 细胞慢慢变成杀伤型 CD4‑CTL，不是一步到位。分化顺序：先丢掉 CD27 分子，之后再丢掉 CD28 分子。中间会经过一个特征性：CD27⁻CD28⁺过渡态细胞。有意思的一点：这些细胞虽然已经高度分化，却没有进入耗竭状态，还保持战斗力。部分细胞还会低表达 CD8 蛋白，但并不是真正的 CD8 杀伤 T 细胞。

对比大家熟悉的老年 CD8 记忆 T 细胞（CD8 TEMRA）：两者都会随年龄变大发生克隆扩增。但是，二者的发育路径不一样；CD8 存在人群共享的 TCR，而 CD4‑CTL 基本都是每个人独有的 T 细胞克隆，说明它们识别的抗原大概率是不一样的，两种细胞是两套独立的免疫应答。

T 细胞受体特点：大克隆扩增，还存在一些少见受体现象

受到长期反复抗原刺激后，体内会出现少数占比很高的 CD4‑CTL 大克隆，单个克隆最高能占到 CD4‑CTL 群体的一半。还观察到一些不常见现象：部分 T 细胞拥有两套 TCR 受体链，还会异常激活 TCR‑γ 相关基因。

数据库比对线索：这些百岁老人的部分 CD4‑CTL 的 TCR 序列，在肺癌、肝癌、乳腺癌肿瘤样本里也见过克隆性扩增。但这些老人本人大多并没有确诊癌症。因此推测：CD4‑CTL 有可能在识别亚临床微小肿瘤、衰老细胞、被重新激活的潜伏病毒等方面发挥作用。【注意】，目前只是序列线索推测，还没有直接实验证实。

同一个 T 细胞克隆，激活后也能变出多种功能亚型这是一个很有意思的结果：哪怕是完全来自同一个原始 T 细胞克隆，受到刺激激活之后，可以分化出好几种亚型。有的偏向 Th2，有的偏向 Tfh，有的还分泌抗炎因子 IL‑10；但所有亚型都保留分泌 IFN‑γ、TNF‑α 的能力，能维持杀伤相关的基本免疫功能。简单说：一套 T 细胞，拥有功能可塑性，可以应对体内复杂多变的免疫环境。

研究提出的假说

衰老不等于免疫系统单纯走下坡路。人到高龄，身体会不断冒出各类持续存在的抗原：微小亚临床肿瘤、衰老细胞、潜伏病毒。普通 CD4 辅助 T 细胞，在长期抗原刺激下，一步步分化为 CD4‑CTL。这类细胞不会耗竭，发生大规模克隆扩增，同一克隆还具备功能多样性。这是高龄状态下免疫系统的一种适应性重塑，帮助人体清除持续出现的有害细胞，助力实现健康衰老。

双刃剑提醒：CD4‑CTL 也不是越多越好，如果过度增殖，也参与自身免疫病、血管炎症损伤。

研究的局限性

全部检测均为外周血液细胞，没有组织内部样本，不清楚在器官原位真实的杀伤效果；

TCR 只是序列比对，没有直接证实它识别的靶抗原是什么；

细胞功能证据来自体外实验，不等于体内真实发生；

百岁、超百岁样本非常稀缺，样本量不大；只能看到相关性，还不能 100% 证明 CD4‑CTL 直接导致长寿的因果关系。

这项研究的意义

完整解析了 CD4‑CTL 的分化路径，找到了关键的过渡细胞，把它和老年 CD8 杀伤 T 细胞做了明确区分；揭示两大关键特性：高度克隆扩增却不耗竭，以及同一克隆的细胞因子功能可塑性；刷新认知：高龄免疫不只是衰退，还存在适应性重构。CD4‑CTL 是健康衰老的重要免疫标记，未来有望用于衰老、肿瘤免疫、细胞治疗相关研究

CD4 CTLs in supercentenarians: Signs of adaptive expansion in healthy aging. Cell Reports, August 19, 2026

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