癌症基因检测已经成为癌症靶向治疗的关键步骤。但是癌症的基因检测一直遇到一个大的麻烦。我们对很多反复出现的癌症突变（比如常见的 EGFR、BRCA、PIK3CA 突变）已经有很多了解。但是，癌症基因库里还躺着1000多万个罕见突变，科学家根本不知道：这个突变是好是坏？是致癌的？还是和癌症关系不大。这些基因突变就叫：意义不明的突变（VUS）。而医生拿到这种VUS报告，完全没法指导用药。

最近的一项研究提出了一个聪明办法：不直接看突变本身，而是看它对 “转录因子” 的影响。你可以把转录因子理解成：基因的总开关。开关一开，下游一堆基因就跟着发生改变。只要看这些下游基因的表达，就能推出这个基因突变到底干那些活。这项发表在《自然・遗传学》的重磅研究的核心，是试图解决这个癌症基因研究里的大难题：给上千万个身份不明”的癌症突变做功能鉴定，还开发出一套精准、高效的新方法，能直接指导癌症患者的靶向治疗。

首先我们要搞懂这项研究要解决的核心问题

癌症的本质是基因发生突变，但目前癌症基因库（TCGA）里躺着超 1000 万个罕见的、意义不明,功能未知的突变（VUFs），以往我们只搞清楚了少数反复出现的突变,也就是“已知功能突变”（variants of established functional significance，VEFS）的作用。而那些意义不明突变让医生特别头疼：患者基因检测查出突变，却不知道这突变是致癌的、没用的，还是有新功能的，根本没法判断该不该用靶向药、用哪种靶向药，甚至可能用错药带来副作用。

以前的检测方法要么慢、贵，要么没法批量分析，还受肿瘤类型影响，根本满足不了临床需求。这项研究的核心操作：开发了一个叫 PHNToM（Protein-activity-based identification of Hypermorphic, Hypomorphic,Neomorphic effecTors of Mutations）的“突变功能鉴定器”。科学家们没有直接研究突变本身，而是通过分析转录因子的活性变化来判断突变的功能。

遗传学的中心法则（central dogma）描述了遗传信息的基本流动路径：DNA模板 → 转录成mRNA → 翻译成蛋白质。其中，转录是DNA到RNA的关键中间阶段，而转录因子（Transcription Factors, TFs）正是这个阶段的“指挥官”。转录因子通过特异性结合DNA上的调控序列（如启动子、增强子），决定RNA聚合酶是否启动转录、启动的速度以及转录的强度。它们的结合方式、活性水平、与其他因子的组合，直接调控基因转录的“开/关”和“多少”—从而精确控制基因表达的时间、空间和强度。转录因子的任何改变（包括表达量异常、活性增强/减弱、自身突变、亚细胞定位改变等）都会直接导致转录过程的加速、减慢、异常开启或关闭。

这种调控机制是几乎所有高等生物基因表达的核心基础，也是癌症、发育异常、免疫失调等多种疾病发生发展的根本原因之一。在癌症中，许多癌基因突变正是通过扰动下游转录因子的活性签名，来驱动异常基因表达和肿瘤发生的。这也是为什么一些先进方法（如PHNToM框架）会利用转录因子活性作为“报告系统”，来反推未知突变的功能效应。

转录因子相当于基因的总开关，一个基因突变后，会直接影响这些开关的开/关，进而引发下游一系列基因的变化。研究团队利用这个特点，结合两个成熟的算法，打造了 PHNToM 系统，核心步骤超简单：先分析已知功能突变（VEFS） 会让哪些转录因子的活性发生变化，形成一个功能“特征库”（比如致癌突变会让哪些开关持续打开，失活突变会让哪些开关关闭）；然后，把未知功能突变（VUFS） 引发的转录因子变化，和“特征库”对比，再通过两个核心指标打分，就能精准给未知突变分类：

功能增强（GOF）：突变后蛋白活性变强，致癌能力提升；

功能减弱（LOF）：突变后蛋白活性降低，失去原有功能；

新功能突变（NEO）：突变后蛋白获得了全新的功能，是之前没发现的；

中性突变（NEU）：没啥用的“过客突变”，不影响癌症发生发展；

还能识别突变模拟：一个基因的突变，会模仿另一个基因的突变效果，引发相同的致癌反应。为了保证准确性，研究还排除了肿瘤亚型、样本背景等干扰因素，让结果更贴合真实的肿瘤环境。

研究的核心发现：用突变功能鉴定器给58万个突变贴标签，还验证了准确性

批量鉴定成果惊人：用 PHNToM 分析了癌症基因库中583089 个未知突变，一次性给它们贴了功能标签：31.7万个功能增强、16.6万个功能减弱、9.7万个中性、2318个新功能突变，大幅扩充了致癌突变的数据库；

发现了很多“隐藏的致癌突变”：很多未知突变的致癌能力，比已知的经典致癌突变还强。尤其在乳腺癌PIK3CA中，不少VUFS的GOF效应强于经典VEFS，比如 PIK3CA 基因里的N345K、E726K等突变，活性远超常见的致癌突变；

突变功能具有“肿瘤特异性”：同一个突变，在不同肿瘤里可能有完全不同的功能（比如 PIK3CA 的一个突变，在头颈癌里是致癌的，在乳腺癌里却没用），这解释了为什么同一种靶向药在不同患者身上效果天差地别；

验证方法的超高准确性：

回顾性验证：和已有的实验数据对比，对功能增强、减弱、新功能、中性突变的鉴定准确率都极高；

前瞻性实验验证：在实验室里把预测的突变导入细胞，100% 验证了功能增强/减弱/中性突变，78% 验证了新功能突变，比如对PIK3CA、FGFR2基因的突变预测，结果和实验完全吻合；

发现了基因突变的“相互作用”：首次绘制了泛癌症的突变模拟（mutational mimicry）/上位交互（epistasis）图谱，比如 TP53的失活突变会“缓冲”PIK3CA的致癌突变，导致PIK3CA 靶向药失效，这解释了很多患者靶向治疗耐药的原因。

这个研究的重大意义：从实验室走向临床，直接造福癌症患者。这不是一篇只停留在理论的基础研究，而是试图直接打通从基因检测到靶向治疗的最后一段路程，意义体现在3个层面：

1. 对癌症患者：精准指导靶向治疗，避免无效治疗和副作用。以后患者做基因检测，哪怕查出的是罕见的“意义不明突变”，用 PHNToM 能快速判断：这个突变是不是致癌的？能不能用靶向药？用哪种靶向药可能有效？会不会因为其他突变的相互作用导致耐药？直接排除中性突变，避免针对“无用突变” 盲目用靶向药，既省钱又减少身体伤害。

2. 对临床医生/研究人员：提供了高效、低成本的研究工具。相比之前的批量突变检测方法（比如饱和突变），PHNToM速度快、成本低、能批量分析，还能结合肿瘤类型做个性化分析；首次发现了大量新功能突变，为开发新一代靶向药提供了全新的靶点（比如针对 PIK3CA 新功能突变的药物，能精准打击癌细胞，不影响正常细胞）；绘制的突变相互作用图谱，能解释靶向治疗耐药的原因，为开发“联合靶向药”提供了方向。

3. 对癌症研究：刷新了对癌症突变的认知，证明了癌症新功能突变比我们想象的更普遍，之前被忽略的罕见突变，很多都是推动癌症发生的“关键推手”；证实了基因突变的“肿瘤微环境特异性”，同一个突变在不同肿瘤里功能不同，为个性化癌症治疗 提供了理论依据；解释了部分肿瘤的“场效应”：有些肿瘤没有经典的致癌突变，而是由多个弱效应的罕见突变共同作用引发的，PHNToM 能识别这些弱突变，为这类肿瘤找到治疗靶点。

总结

在癌症中，许多癌基因突变正是通过扰动下游转录因子的活性签名，来驱动异常基因表达和肿瘤发生。这也是为什么一些先进方法（如PHNToM框架）会利用转录因子活性作为“报告系统”，来反推未知突变的功能效应。癌症基因检测中，超过1000万个肿瘤相关突变的功能仍属未知，被称为“VUFS”（功能未知突变）。这项研究开发了PHNToM系统，通过分析突变对转录因子（TF）活性的特征性影响，来推断这些突变的生物学作用——即分类为功能增强型（hypermorphic/GOF）、功能减弱型（hypomorphic/LOF）、新功能型（neomorphic/NEO）或中性型（NEU）。研究共对583,089个突变事件进行了泛癌鉴定，与已知实验验证（FASMIC数据库 + 外源表达细胞实验）高度吻合，整体准确率超过90%（GOF/LOF/NEU接近100%，NEO约78%）。

此外，研究揭示了大量突变间的“模仿”与“上位性抑制”关系，例如TP53失活突变可显著缓冲/抵消PIK3CA功能，增强突变的致癌效应，从而解释部分患者对PIK3CA靶向药出现原发或获得性耐药的原因。这项工作的核心在于构建了一个高效、基于转录组的“突变功能鉴定器”—PHNToM，为海量未知突变提供了精准的“身份认证”。它不仅极大扩展了已知致癌/抑癌突变的功能数据库，还为临床提供了可直接应用的工具：帮助医生判断VUS是否值得靶向治疗、预测潜在耐药机制，并为开发新型靶点药物指明方向。未来若纳入常规基因检测流程，有望显著提升精准肿瘤治疗的有效率，进一步实现真正意义上的“一人一药”个性化方案。

Pan-cancer inference and validation of hypermorphic, hypomorphic and neomorphic mutations.Nature Genetics.  11 Feb, 2026