表观遗传学衰老时钟（epigenetic aging clocks）是一种基于DNA甲基化模式，精准量化人体实际衰老程度的分子工具，它打破了“按出生日期算年龄”的局限，能更真实反映细胞、组织乃至个体的生理衰老状态。表观生物钟领域发展非常迅速，新时钟几乎每年都在涌现（从2013年第一个生物钟Horvath clock创立到现在，已有数十至上百个表观生物钟及变体或衍生模型）。

在众多表观遗传生物钟中，横向比较哪些在预测生物年龄、慢性疾病风险、衰老速度和死亡风险中更为敏感和准确的相关研究至今仍然较少。最近，发表在[Nature Communications, 2025.12.16]的一项研究比较了14个生物钟的表现，提供了许多有用的信息。

研究人员利用苏格兰世代队列（Generation Scotland）的18,859人的DNA甲基化数据，对这14种不同的表观遗传时钟做了全面且无偏向的对比分析，重点评估这些表观遗传时钟，在预测人体后续发生的174种疾病，以及任意原因导致的死亡风险上的效果好坏。

主要结论：

第二代和第三代表观遗传时钟的表现优于第一代时钟：

第一代时钟（如Hannum、Horvath）主要预测实际年龄（chronological age），对疾病预测的相关性仅占总显著发现的约5%，效果较小。对疾病的风险预测力度（平均对数风险比）比第二/三代小约50%。它们虽然预测日历年龄很准，并准确提供年龄加速度这个“差值”（告诉你身体老得有多快、比同龄人快多少），但在预测身体虚弱程度或具体疾病风险上能力有限。

第二代时钟（如GrimAge v1/v2、PhenoAge）和第三代（如DunedinPACE）时钟在完全调整模型（控制年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、教育和社会经济条件等多方面混杂因素）中表现出色，显著关联更多，例如GrimAge v2有37个Bonferroni校正显著的疾病关联。

第三代衰老时钟（以DunedinPACE为代表）在糖尿病等疾病的预测上表现亮眼，核心原因在于其训练逻辑的革新，使其与临床场景的连接大幅提升。DunedinPACE的训练数据整合了心血管、代谢、免疫等多个器官系统的功能衰退信号（如血糖调节能力、血管弹性、肾功能变化等的动态变化速率），能更早捕捉代谢系统失衡的连锁反应（如胰岛素敏感性下降伴随的血管损伤、肾脏代谢压力升高等协同衰老信号）。因此，它对糖尿病发病风险的预测，更贴合临床中多系统功能紊乱诱发疾病的实际机制。DunedinPACE作为第三代多器官衰退整合型衰老时钟，除糖尿病外，在认知衰退与痴呆、心血管疾病、多器官病变、衰弱与死亡风险等多个临床场景的预测中表现突出，并在多个人群队列中得到验证。

与174种疾病的相关性：

在完全调整的Cox比例风险回归模型中，发现176个Bonferroni校正显著关联，涉及13种时钟和57种独特疾病。

强关联主要集中在呼吸系统和肝脏相关疾病，如原发性肺癌（GrimAge v1）、慢性阻塞性肺病（COPD）、肝硬化（GrimAge v2）和呼吸衰竭。其他显著疾病包括糖尿病（DunedinPACE）、克罗恩病和谵妄。27种疾病的时钟-疾病风险比（HR）超过该时钟与全因死亡率的关联，表明这些时钟在特定疾病预测中更敏感。

分类准确性提升：

在逻辑回归分析中，对于176个显著关联，有32个实例中添加时钟到空模型（仅含传统风险因素）后，AUC（曲线下面积，Area Under the Curve，是衡量模型整体区分能力的指标）提升>1%且显著（P<0.05），主要涉及呼吸/吸烟相关疾病，如COPD、肺癌。

传统全因死亡率的基线AUC为0.851，添加GrimAge v2后提升至0.865（+1.4%）。

与全因死亡率的比较：

所有时钟（除少数第一代）与10年全因死亡率显著相关，GrimAge v2的最强。疾病关联的效应大小可与死亡率关联相当或超过，强调时钟作为衰老生物标志物的潜力。

科学意义：

这是首次大规模（n=18,859）、系统性比较多种表观遗传时钟对众多疾病的预测，提供无偏倚基准。之前研究多限于小样本和少数时钟，本文填补了这一空白。

强调第二/三代时钟在疾病关联研究中的优先性，因为它们整合了健康相关生物标志物（如吸烟、蛋白水平等），而非仅日历年龄加速的比较，提高了临床相关性和解释性。

揭示表观遗传时钟在呼吸和肝脏疾病中的强预测力，可能与时钟构建中纳入吸烟/BMI等代理相关因素，推进对生物衰老异质性的理解（尽管每个人chronological age相同，但生物衰老速率不同）。

临床和应用意义：

时钟可提升传统风险因素模型的分类准确性，特别是在肺癌、糖尿病等常见疾病中，有潜力整合到临床风险预测模型中，帮助早期干预和个性化医学。

作为衰老生物标志物，这些时钟可用于评估健康寿命（healthspan）和寿命（lifespan），特别是在多发病负担指数或共病研究（comorbidity，指同一个患者身上同时存在两种或两种以上的慢性疾病或健康问题，这些疾病可以是相互独立的，也可以存在因果关系）。

局限性（如全血样本、非血源性疾病、有限协变量）指明未来方向：开发疾病特异性时钟、纵向样本、多队列验证，以及整合遗传风险评分/家族史等。

更广泛影响：

这项研究不只是比了14个表观遗传时钟谁预测疾病更准，更重要的是它能推动表观遗传学走进公共卫生，尤其在全球人口老龄化越来越严重的今天，帮助提前预测和预防慢性病（像肺癌、糖尿病、肝硬化、COPD这些常见老年慢性病）。

它给未来研究开了个好头：研究者可以用这些结果作为基准，选对时钟做更深入的工作。比如利用Biolearn平台（https://bio-learn.github.io/）：这是Vadim Gladyshev团队（包括Kejun Ying）开发的免费开源工具，几行代码就能跑Horvath、GrimAge v2、DunedinPACE、CausAge/ DamAge/AdaptAge等一系列时钟，并能轻松比较它们。平台会继续扩展（比如增加更多新时钟、支持跨物时种的分析等），让更多科学家/医生使用起来。

局限性提醒：结果来自苏格兰队列（主要是白人、吸烟/呼吸病占比高），可能有地域/人群偏差，所以必须在更多样化的人群（亚洲、非洲、不同种族、不同生活方式）中重复验证，才能真正推广到全世界。

总之，这不只是学术论文，它像给抗衰老和慢性病防控点亮了一盏灯——让表观遗传时钟从实验室走向公共健康服务的工具箱！

表格术语说明：这是用Cox比例风险模型统计出来的时钟与疾病关联的数量，用来衡量每个表观遗传时钟能和多少种疾病建立显著的统计学相关性。表格里的每一列，都是在不同统计严格度下，统计出来的相关疾病数量。

N disease associations (Cox models)：这是用Cox风险模型计算出的、衰老时钟与疾病风险存在显著关联的疾病总数量。每一列的数字代表在对应条件下，满足显著性标准的疾病种类数；

Age and sex adjusted：指在统计模型中，只控制了年龄、性别这两个最基础的混杂因素后，得到的关联数量。这是一个“初步校正”的模型，严格度较低；

Fully adjusted：指在统计模型中，控制了年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、教育、社会经济状况等更多混杂因素后，得到的关联数量。这是一个“深度校正”的模型，严格度更高，得出的关联也更接近真实因果关系。

P < 0.05：这是最常用的统计学显著性阈值，意思是“这个关联是偶然出现的概率小于5%”，就认为它是“显著的”，这一列的数字是满足这个宽松标准的疾病关联数；

P < 0.05/174：这是更严格的Bonferroni校正阈值。因为研究同时检验了174种疾病，为了降低假阳性概率，把原来的0.05除以174，得到一个极小的阈值（≈0.000287）。这一列的数字是满足这个严格标准的疾病关联数，代表非常可靠、几乎不可能是巧合的相关性。

An unbiased comparison of 14 epigenetic clocks in relation to 174 incident disease outcomes. 2025.12.16