精神分裂症是一种复杂的神经精神疾病，科学家们早已发现遗传因素在其发病过程中起着至关重要的作用。那么，浩如烟海的人类基因组中，究竟是哪些细微的差异导致了患病风险的不同？答案很大程度上藏身于一种名为单核苷酸多态性（SNP）的常见遗传变异中。过去十几年，通过全基因组关联研究（GWAS），科学家们像大海捞针一样，成功识别出数百个与精神分裂症相关的基因组区域（基因座），为我们理解这种疾病打开了全新的大门。

一、SNP：基因组中的“错别字”与GWAS的“探针”

想象一下，人类基因组是一本由30亿个字母（碱基）写成的巨著。SNP就像是其中某个特定位置上的拼写差异，例如，大多数人在这个位置是“A”（腺嘌呤），但一部分人却是“G”（鸟嘌呤）。这种微小的变化本身并不罕见，绝大多数SNP对健康没有影响。然而，当某些SNP出现在基因的关键调控区域，或者通过累积效应，就可能影响基因的功能，进而增加患病的风险。GWAS正是系统寻找这些“关键错别字”的强大工具。研究人员通过比对大量患者与健康人群的基因组，寻找在患者群体中出现频率显著更高的SNP。

GWAS的结果通常以曼哈顿图呈现。超过80%的GWAS“命中信号”都位于基因的非编码区。这些区域的SNP通常不直接改变蛋白质的结构，而是像调节旋钮一样，影响基因的“开关”和表达水平，例如通过影响转录因子与DNA的结合能力，从而改变下游基因的活性。这解释了为何找到致病SNP只是第一步，更大的挑战在于解读它们的功能。

二、从关联信号到因果SNP：精细定位的挑战

GWAS发现的显著SNP往往是一个“信号区域”的代表，但由于连锁不平衡（LD）现象——即基因组上位置相近的SNP倾向于一起遗传——真正的“因果SNP”通常被一群与之高度关联的“邻居SNP”所包围。这就好比在一个案发现场，GWAS帮我们锁定了一个街区，但这个街区里住了许多人，我们需要从中找出真正的“嫌疑人”。为了解决这个问题，科学家们采用了精细定位方法。这种方法利用统计模型（如贝叶斯方法）来计算一个区域内每个SNP是因果变异的概率，从而生成一个可信集——即一个以高概率包含真正因果SNP的最小SNP集合。

为了进一步提高精度，跨祖先精细定位显示出巨大优势。不同人群拥有不同的LD结构，即在亚洲人群中与某个因果SNP紧密连锁的SNP，可能在欧洲人群中并无关联。通过整合不同祖先背景的数据，可以借助这些LD模式的差异，更清晰地剥离噪音，精准定位因果SNP。

三、连接SNP与功能：eQTL与TWAS的桥梁作用

找到了候选的因果SNP，下一个关键问题是：它如何影响疾病？对于位于非编码区的SNP，最可能的机制是调控基因表达。表达数量性状位点（eQTL）分析应运而生。eQTL指的是那些能够显著影响某个基因表达水平的DNA序列变异（主要是SNP）。科学家们通过共定位分析来检验同一个SNP是否既与疾病风险相关，又是某个基因的eQTL。如果两者共享同一个因果变异，这就为“该SNP通过调节该基因的表达来影响疾病风险”的假说提供了强有力的证据。例如，研究已发现与精神分裂症相关的SNP可以影响RELN、DISC1等基因的表达，这些基因在神经细胞发育和迁移中至关重要。更进一步，转录组关联分析（TWAS）方法可以直接利用SNP信息来预测基因的表达水平，并测试这种预测的表达量与疾病之间的关联。这种方法将分析层面从数十万个SNP提升到约2万个基因，大大降低了多重检验的负担，并能提示基因表达变化的方向（上调或下调），为药物靶点开发提供关键信息。

四、实验验证：从计算机预测到生物学事实

尽管生物信息学分析提供了强有力的候选SNP和基因，但最终的确认需要实验证据。现代分子生物学技术为此提供了多种利器：

电泳迁移率变动分析（EMSA）和染色质免疫沉淀（ChIP）：这些实验可以直观地验证某个SNP是否真的影响了转录因子与DNA的结合能力。

报告基因实验：将含有不同SNP等位基因的假定调控序列连接到报告基因（如荧光素酶基因）上，转入细胞，通过检测报告基因的活性来判断不同等位基因的调控能力强弱。

CRISPR-Cas9基因编辑：这是最有力的验证工具。科学家可以在细胞中精确地引入或修复特定的SNP，直接观察该SNP单独对基因表达和细胞功能的影响，从而在天然基因组背景下确认其因果关系。

五、总结与展望

SNP作为人类遗传变异中最常见的形式，是理解精神分裂症复杂遗传架构的钥匙。从GWAS发现关联信号，到通过精细定位缩小候选范围，再到利用eQTL和TWAS连接SNP与基因功能，最后通过基因编辑等实验进行验证，这一完整的后GWAS分析流程正在逐步揭开精神分裂症的分子面纱。 

未来的研究将更加注重整合多组学数据（如表观基因组、蛋白质组等），并在更精确的细胞类型（如通过单细胞测序技术）和特定的神经发育时期中解读SNP的功能。尽管挑战巨大，但这条从统计学关联走向生物学机制的道路，无疑将为精神分裂症的预防、诊断和最终治疗带来革命性的希望。

参考文献：

Maserrat, S., Cairns, M.J. A review of post-GWAS studies in schizophrenia. Transl Psychiatry 15, 456 (2025). https://doi.org/10.1038/s41398-025-03656-1