高等动植物基因组中含有大量高同源序列，例如人类基因组中高度重复序列占比就超过50%。这些序列给SNP分型带来显著挑战，主要包括以下几类高同源区段：

1.亚基因组

多倍体生物中，由不同祖先基因组分化形成的同源染色体组，保留独立基因簇，但存在高度同源序列。植物和鱼类等生物由于远缘杂交或染色体加倍具有异源多倍体（亚基因组）。常见的小麦和鲤鱼就是天然多倍体。

2.假基因

基因组中与功能基因（称为“编码基因”）序列相似，但失去了编码蛋白质的能力的DNA片段。如人血红蛋白ψβ1含多个终止突变；人磷酸甘油酸激酶ψ1则是因为mRNA逆转录插入缺失启动子。

3.重复序列

还有一类是重复序列（主要是转座子）SNP变异，分析这些内部SNP可以追溯重复序列扩增的历史时序，区分功能性拷贝与缺陷拷贝。如短散在重复序列Alu，是灵长类特有，人类基因组中拷贝数最多的重复序列，人类 Alu 元件之间的平均序列相似性在 80% 以上。

4.同源基因

基因家族序列同源性很高，通过常规测序或比对难以精确定位到具体哪个成员。但在进化过程中会积累成员特异性的SNP，可以用来精确区分，确定某个序列读长或变异来源于哪个特定成员。人和小鼠的P450基因家族是直系同源（物种分化形成），而人HLA基因家族则是旁系同源（基因复制形成，功能可能分化）。

高同源区段SNP检测存在诸多难点。如下图所示，常见技术的PCR引物难以区分高同源区段，易出现非特异性扩增/杂交等问题。