头颈部鳞状细胞癌患者的抗肿瘤免疫

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头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，具有高度侵袭性和免疫抑制性肿瘤微环境的特点。近年来，针对其抗肿瘤免疫的研究彻底改变了治疗格局，尤其是免疫检查点抑制剂的引入，为复发/转移性患者带来了革命性的希望。

HNSCC的发生与长期慢性炎症、免疫逃逸密切相关。其主要风险因素（如烟草、酒精、人乳头瘤病毒）均可导致局部免疫环境紊乱。

1. 免疫原性：HNSCC通常具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），尤其是在HPV阴性患者中，这可能导致更多的新抗原产生，理论上更容易被免疫系统识别。HPV阳性肿瘤则表达病毒抗原（如E6， E7），是理想的免疫靶点。

2. 免疫抑制性微环境：尽管有免疫原性潜力，但HNSCC通常表现为“冷肿瘤”或“免疫排斥型肿瘤”，其特征为：

• 免疫细胞浸润不足：细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）数量少，且功能受损。

• 免疫抑制细胞富集：大量调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）浸润，分泌抑制性细胞因子（如TGF-β， IL-10）。

• 免疫检查点分子高表达：肿瘤细胞和浸润免疫细胞上高表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合，传递“刹车”信号，导致T细胞耗竭、失能。

HNSCC通过以下关键途径逃避免疫攻击：

• PD-1/PD-L1通路：是最主要的机制。肿瘤细胞利用此通路直接抑制肿瘤特异性T细胞的功能。

• Treg细胞和MDSC的抑制作用：这些细胞在肿瘤微环境中聚集，通过多种机制（如消耗IL-2、分泌抑制因子）抑制效应T细胞和抗原呈递细胞的功能。

• 细胞因子环境失衡：促炎因子（如IFN-γ， IL-2）减少，抗炎/免疫抑制因子（如TGF-β， IL-10， VEGF）增多，塑造了有利于肿瘤生长的环境。

1. 免疫检查点抑制剂

• 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗已获全球批准，用于复发/转移性HNSCC的一线（联合化疗或单药，基于PD-L1表达）和二线及以上治疗。

• 作用机制：阻断PD-1/PD-L1通路，解除T细胞抑制，恢复其杀伤肿瘤细胞的能力。

• 抗PD-1单抗：当前HNSCC免疫治疗的基石。

• 抗CTLA-4单抗（如伊匹木单抗）：在HNSCC中单药疗效有限，但与抗PD-1联用正在临床试验中探索，旨在同时解除T细胞活化的两个“刹车”。

2. 治疗性肿瘤疫苗

• HPV相关疫苗：针对HPV阳性HNSCC，开发靶向E6/E7蛋白的治疗性疫苗，旨在诱导病毒抗原特异性的强力T细胞反应。多个候选疫苗（如DNA疫苗、肽疫苗、病毒载体疫苗）处于临床试验中。

3. 过继性细胞治疗

• 肿瘤浸润淋巴细胞疗法：从患者肿瘤组织中分离、体外扩增和回输具有抗肿瘤活性的TILs，在部分实体瘤中显示出潜力，在HNSCC中尚处早期研究阶段。

• CAR-T/TCR-T细胞疗法：通过基因工程改造T细胞，使其表达特异性识别肿瘤抗原的受体。在HNSCC中，靶点（如EGFR， HPV抗原）的选择和克服免疫抑制微环境是挑战。

4. 溶瘤病毒

• 利用经过改造的病毒（如T-VEC， 一种单纯疱疹病毒）在肿瘤细胞内选择性复制，直接裂解肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原和危险信号，将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，与免疫检查点抑制剂联用具有协同潜力。

5. 联合治疗策略

• IO+IO：如抗PD-1 + 抗CTLA-4， 抗PD-1 + 其他新检查点（LAG-3， TIGIT等）。

• IO+化疗/靶向：化疗可诱导免疫原性细胞死亡，释放抗原；抗血管生成药物（如抗VEGF）可改善肿瘤微环境，与免疫治疗有协同作用。

• IO+放疗：放疗是HNSCC的主要局部治疗手段，不仅能直接杀伤肿瘤，还能产生“远隔效应”——即照射一处病灶，激活全身免疫反应，使未照射的病灶也缩小。与免疫治疗联用可放大此效应，是研究热点。

目前尚缺乏完美的预测标志物，主要研究方向包括：

• PD-L1表达：是目前最常用的生物标志物，常用CPS（联合阳性分数）评估。高表达患者更可能从抗PD-1治疗中获益，但低表达者也可能有效。

• 肿瘤突变负荷：高TMB可能与更好的免疫治疗反应相关，但在HNSCC中的预测价值仍需进一步验证。

• HPV状态：HPV阳性患者通常预后更好，对抗PD-1治疗的反应率似乎更高，是重要的预后和潜在预测因素。

• 免疫基因标签/肿瘤微环境特征：通过多组学分析（如RNA-seq）定义“免疫炎症型”肿瘤，可能更精确地筛选优势人群。

1. 耐药性问题：多数患者对免疫治疗无反应（原发性耐药）或初始有效后复发（获得性耐药）。机制涉及新检查点上调、抗原呈递缺陷、免疫抑制细胞代偿性增多等。

2. 优化联合策略：寻找最佳的联合治疗方案、顺序和时机，以最大化疗效并管理毒副作用。

3. 将免疫治疗前移：从复发/转移性治疗向局部晚期患者的新辅助治疗、辅助治疗以及与放化疗的同步治疗扩展，以提高治愈率。

4. 个性化精准免疫治疗：利用多组学技术深入剖析肿瘤免疫微环境的异质性，开发更精准的生物标志物，实现真正的个体化治疗。

对头颈部鳞状细胞癌抗肿瘤免疫机制的深刻理解，已成功催生了以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗，显著改善了部分晚期患者的生存。然而，将“冷肿瘤”有效转化为“热肿瘤”、克服耐药、扩大受益人群，仍是当前研究的核心挑战。未来，基于精准分型的联合治疗策略，将是攻克HNSCC、提高患者长期生存的关键所在。