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慢性乙型肝炎的过度抗病毒治疗

已有 3156 次阅读 2010-2-19 15:02 |个人分类:肝病手记|系统分类:观点评述| 杂谈, 治疗, 病毒性肝炎

    在我国,一方面是大多数慢性乙型肝炎患者未接受抗病毒治疗,另一方面存在某些过度抗病毒治疗问题。分析其原因,一是患者的求医心切,特别是某些用人单位的过分要求;二是某些医生缺乏专业修养或者医德,尤其是民营医院;三是某些厂家的“学术攻势”,使联合、序贯的长期治疗“矫罔过正”;四是目前的诊疗指南尚不完善(我们将在下文讨论)。过度抗病毒治疗的后果是严重的,一方面导致有限的资源浪费,另一方面则会诱导大面积的病毒变异和临床耐药。

    1.ALT基线水平是否值得重新考虑  目前的诊疗指南尚不完善的理由之一,就是对各种国内外“指南”一致推崇的进行抗病毒治疗的ALT基线水平有不同看法。个人认为,现代“指南”的制定特别强调循证医学,ALT达到2倍正常值上限作为抗病毒治疗依据,虽然取得了各国专家的一致看法,却并非来自严格的循证医学证据。个人临床体会,ALT达到5倍正常值以上,抗病毒治疗的完全应答率要高很多,而ALT 2~3倍正常值的患者完全应答率较低。相信大多数专家也会有这样的体会,而且,抗病毒治疗的不完全应答往往是产生耐药的主要原因。

    那么,ALT基线水平是否值得重新考虑呢?我们设想,有必要对核苷(酸)类似物甚至干扰素治疗的ALT基线水平进行规范的临床研究。例如,采用不同的ALT基线水平进行抗病毒治疗,以观察其应答情况和长期核苷(酸)类似物治疗的耐药情况,然后根据充分的临床证据再确定恰当的ALT基线水平,或许比现在的专家意见可靠。当然,厂家可能不愿意做这件事情,但是作为专家,应该积极促进这方面的研究。

    2.HBeAg自发清除反应是否需要考虑  我们在临床过程中曾经多次碰到这样的情景,自己苦口婆心的劝导病人“你这是最佳抗病毒治疗时机”,然而在病人说“我没有钱”的无奈中放弃。但是值得欣慰的是,病人2~3月后病情稳定,肝功能正常,HBeAg和HBV DNA阴转。事后我想,如果这个病人能够承受经济负担,我们岂不是就给他长期抗病毒治疗吗?在我们长期抗病毒治疗的患者中,有多少是早已经应该终止治疗的呢?那些获得长期稳定疗效的患者,有多少实际上是通过机体的免疫应答而实现的呢,或者说我们某些药物获得的长期完全应答是“贪天功”呢?我们现在正在进行的长期抗病毒治疗的患者中间,有多少已经“自然阴转”而病人和医生心有余悸,不敢贸然停药的呢?

    鉴于以上,我们认为应该借鉴国外的方案。西方医生在HBeAg阳性免疫耐受期患者的长期随访中,如果出现ALT水平升高,不是贸然抗病毒,而是先要区分究竟是炎症的持续活动,还是HBeAg血清学转换时所发生的一过性的ALT水平升高?因此在这种情况下,主张先观察一段时间(3个月~半年),确定为炎症持续活动,再开始抗病毒治疗,以免浪费有限的医疗资源。

    3.病毒载量高能否作为治疗的选择  早一段,在部分厂家的鼓动下,患者HBV DNA高载量、HBeAg阳性与肝硬化、肝细胞癌关系的研究(台湾资料),显示其为独立预测指标的报道,一时间广为宣传,几乎成为早期抗病毒治疗的依据,甚至影响了美国“慢性乙型肝炎诊疗指南”的修定。该研究似乎可以导致一种推测,降低HBV DNA的载量和HBeAg水平,可以减少肝硬化、肝细胞癌的发生率,于是就应该早期开始抗病毒治疗。事实上,早期开始抗病毒治疗的一个重要后果,就是必然导致广泛的病毒变异和临床耐药。

    另一方面,对ALT持续正常、肝组织检查无明显病变的慢性HBV携带者(HBV DNA阳性)和非活动性HBsAg携带者(HBV DNA阴性)也进行抗病毒治疗,同时还配合多种抗炎护肝药物,是不少企图以此为赢利目的的单位和个人的不良用心,结果既浪费了资源,又诱导了耐药,是不道德的医疗行为。

    4.HBV DNA阴性但e抗原阳性的患者是否考虑停药观察  我们在临床上还经常遇到的情况是,患者经核苷(酸)类似物长期治疗,虽然HBV DNA低水平或检测不到,但e抗原始终阳性,超声波检查甚至肝穿刺显示肝脏病理损害轻微。一般而言,这种患者很难出现HBeAg阴转或血清学转换,最终出现病毒变异和耐药的可能性非常大,此时应该继续抗病毒,还是停药观察等待下一次炎症活动再重新抗病毒治疗?是一个值得思考的问题。

    我们认为,采取后一种措施比较符合卫生经济学原则。如果此观点能够得到接受,那么前一种措施就可能是过度治疗,就可能减少许多患者的经济负担和耐药的危害。当然,对于肝脏病理损害较重、纤维化程度较高的患者,通过长期抗病毒治疗以控制炎症活动,提供肝脏组织修复的环境和时间,也是非常重要的。两者不可混淆。

    5.初始抗病毒治疗是否需要联合用药  最近以来,在贯彻长期抗病毒治疗理念的过程中,大家都注意到耐药的问题,于是联合治疗再次成为必然选择,甚至对初治患者即用两种或两种以上的药物联合治疗。个人认为,这是极为不妥的。

    首先,如果初治病人能够通过一种药物实现早期完全应答,我们为什么还要“牛刀杀鸡”,节约资源难道不好吗?如果初治病人不能通过一种药物实现早期完全应答,两种核苷(酸)类似物的联合治疗往往不能提高疗效,可能就存在原发性治疗失败或原发性应答不良的情况。此时,应该更换干扰素治疗,或等待时机,或者通过改善机体状况再行治疗。



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