按：书稿交给出版社3年了，责编让我将其中的部分内容重新撰写。

四、新冠疫苗进展

截至2023 年 3 月 3 日，已有39种新冠疫苗获批上市或紧急使用，处于临床研究阶段的新冠疫苗有180种，处于临床前研究阶段的新冠疫苗高达199种，其中重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、灭活疫苗、mRNA 疫苗的数量最多[陈盼，杨剑，肖永红. 新型冠状病毒疫苗的研究进展. 医药导报，网络首发时间：2023-09-27 18：21：24]。

（一）病毒载体疫苗

病毒载体疫苗将编码新冠病毒刺突蛋白的基因导入载体病毒基因组中，该病毒载体进入人类细胞后，导入的基因在人体内表达，诱导机体强烈的特异性免疫反应。目前至少有10 种病毒载体疫苗已获批使用，有 8 种处于Ⅲ/Ⅳ期临床试验阶段。

该疫苗的特点是，生产简便，安全性较好；部分人群存在载体病毒抗体，影响免疫效果。全球已获批紧急使用或上市的疫苗有：Convidecia（Ad5-nCoV），中国康希诺、北京生物技术研究院研发，肌内注射；Vaxzevria（Covishield，ChAd Ox1-S），英国 Oxford、英瑞 Astra Zeneca研发，肌内注射；Ad26.COV2.S，美国Janssen研发，肌内注射；Sputnik V（GamCOVID-Vac），俄罗斯Gamaleya研发，肌内注射；Sputnik-Light，俄罗斯Gamaleya研发，肌内注射；SPRAY 08-GamCOVID-Vac-2021，俄罗斯 Gamaleya研发，鼻腔滴剂；Convidecia Air，中国康希诺+、北京生物技术研究院研发，雾化吸入；Salnavak，俄罗斯 Generium研发，鼻腔喷雾；鼻喷流感病毒载体新冠肺炎疫苗，中国厦门大学、香港大学、万泰生物研发，鼻腔喷雾，iNCOVACC，印度 Bharat Biotech研发，鼻腔滴剂。

（二）重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗利用基因工程技术将病原体靶抗原与某种表达载体蛋白相结合，在靶抗原大量表达之后纯化，注入人体后刺激机体产生免疫应答，常常需要佐剂增强免疫应答。目前至少有 12 种重组蛋白疫苗已获批使用，有24种处于Ⅲ/Ⅳ期临床试验阶段。

该疫苗的特点是，安全性较好，生产简便，存储和运输方便；需多次接种，免疫原性受表达系统影响。已获批紧急使用或上市的疫苗有：ZifiVax（ZF2001），中国智飞龙科马、中国科学院微生物研究所研发，肌内注射；Nuvaxovid （Covovax，NVXCoV2373），美国 Novavax研发，肌内注射；MVC-COV1901，中国台湾高端疫苗、美国国立卫生研究院研发，肌内注射；NVSI-06-07，中国国药中生生物技术研究院研发，肌内注射；NVSI-06-08，中国国药中生生物技术研究院研发，肌内注射；SCTV01C，中国神州细胞研发，肌内注射；SCB-2019，中国三叶草生物研发，肌内注射；Coviccine，中国威斯克、四川大学研发，肌内注射；珠海丽珠重组新冠病毒融合蛋白疫苗，中国丽珠单抗、中国科学院生物物理研究所研发，肌内注射；Abdala，古巴 CIGB研发，肌内注射；Soberana，古巴 Instituto Finlay de Vacunas研发研发，肌内注射；Razi Cov Pars，伊朗 Shifa研发研发，鼻内喷雾。

（三）灭活疫苗

灭活疫苗是一种发展较为成熟的疫苗制备技术，通过理化手段使病原体丧失致病性，但仍然保持免疫原性，刺激机体产生免疫反应，安全性较好。灭活疫苗是我国接种最广泛的新冠疫苗种类。目前至少有 11 种灭活疫苗已获批使用，有 13 种处于Ⅲ/Ⅳ期临床试验阶段。

该疫苗的特点是，技术成熟，研发速度快，生产简单，便于保存和运输；免疫原性易被破坏，接种剂量大，维持作用时间短，需多次接种。已获批紧急使用或上市的疫苗有：Covaxin (BBV152)，印度Bharat Biotech研发，肌内注射；Covilo（BBIBPCorV），中国国药集团北京生物制品研究所研发，肌内注射；Covilo （WIBP-CorV)，中国国药集团武汉生物制品研究所研发，肌内注射；CoronaVac，中国科兴中维研发研发，肌内注射；Kcon Vac，中国康泰研发，肌内注射；Covidful（IMBCAMS），中国医科院生物所研发，肌内注射；VLA2001，法国-奥地利Valneva研发，肌内注射；Qaz Vac，哈萨克斯坦教育和科学部生物安全问题研究所研发，肌内注射；COVIran Barkat，伊朗 Shifa研发，肌内注射；Turkovac，土耳其 Erciyes 大学、卫生研究所研发，肌内注射；Kovivac，俄罗斯Chumakov研发，肌内注射。

（四）mRNA 疫苗

mRNA 疫苗是将被包裹的编码病原体靶蛋白的 mRNA 直接注射到人体内，该段 mRNA可以在宿主细胞稳定地表达靶蛋白，刺激机体产生强烈的体液免疫和细胞免疫。绝大多数使用及研发中的新冠 mRNA 疫苗在宿主体内表达刺突蛋白，由脂质纳米颗粒递送。目前至少有 4 种 mRNA 疫苗已获批使用，有 10 种处于 III/IV 期临床试验阶段。

该疫苗的特点是，预防效果好；研发难度大，生产技术未普及；储存和运输要求高，疫苗成分易降解。已获批紧急使用或上市的疫苗有：SpikeVax（mRNA1273），美国 Moderna、NIAID研发，肌内注射；Comirnaty（BNT162b2），美国 Pfizer、德国 BioNTech研发，肌内注射；ARCoV mRNA LNP，中国军事医学科学院、沃森、艾博研发，肌内注射；SW-BIC-213，中国斯微研发，肌内注射。

（五）DNA疫苗

DNA疫苗接种是一种通过注射基因工程质粒来预防疾病的技术，该质粒含有编码要寻求针对其的免疫应答的抗原的DNA序列，因此细胞直接产生抗原，从而引起保护性免疫应答。DNA疫苗具有优于常规疫苗的潜在优势，包括能够诱导更广泛范围的免疫反应类型的能力。比 mRNA 疫苗更稳定，易储存和运输；DNA 整合入宿主基因组，但存在安全隐患。目前已经上市的有ZyCoV-D，印度 Zydus Cadila研发，皮内注射。

（六）合成肽疫苗

即用人工方法按天然蛋白质的氨基酸顺序合成保护性短肽， 与载体连接后加佐剂所制成的疫苗，是最为理想的安全新型疫苗，也是研制预防和控制感染性疾病和恶性肿瘤的新型疫苗的主要方向之一。目前已获批使用的是EpiVacCorona，俄罗斯矢量所研发，肌内注射。安全性较好，可大规模生产，易制成多价疫苗，特异性高，易保存和运输；研发技术复杂，目前应用有限。

（七）小结

在目前已获批紧急使用或上市的疫苗中，mRNA 疫苗在预防野生株和变异株感染方面均表现出明显的优势，其中 mRNA-1273 的保护效果略优于 BNT162b2，保护效果一般可以持续至少 6 个月，是目前世界应用最广泛的新冠疫苗之一；相比于预防 SARS-CoV-2 感染，病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和灭活疫苗在预防 COVID-19 相关重症及死亡方面的保护效果更为突出，且运输保存要求低于 mRNA 疫苗，有利于普及接种；我国研发的雾化吸入型Ad5-nCoV 可显著增强机体免疫应答反应，互补的作用机制以及优化的接种方式为新冠疫苗研制工作提供了新方案。就安全性而言，除了 ChAdOx1-S 在凝血相关不良反应方面仍有争议以外，绝大多数新冠疫苗的安全性良好，最常见的不良反应为注射部位疼痛、发热、乏力等，症状多为轻中度且一般在 1~3 d 自行消退。

然而，现尚无理想的新冠疫苗。理想的新冠疫苗应该具备以下条件：①对人群具有显著的保护效力，持续时间较长；②技术成熟，安全性好；③可以进行大规模的快速的工业生产；④稳定性好，易于运输和储存；⑤给药方式简便，最好是单剂次；⑥可以修改靶点，以灵活应对变异株。现有的疫苗正面临着变异株逃避免疫和持久性有限的挑战，未来可以考虑采取强化接种、异源接种、经鼻腔接种以及开发多价疫苗等措施来提高新冠疫苗对机体的保护效果。

五、治疗药物研究进展

目前新冠病毒治疗药物主要围绕病毒侵入人体增殖过程中不可或缺的刺突（S）蛋白、3CL蛋白酶、RNA聚合酶3个靶点开展研究。中和抗体通过与新冠病毒表面刺突（S）蛋白的受体结合域结合，从而阻断病毒与血管紧张素转化酶 2 结合，令病毒无法进入细胞，起到治疗效果。中和抗体药物研发速度快，但易因新冠病毒表面 S 蛋白突变造成免疫逃逸而减弱或失去疗效。以 3CL 蛋白酶抑制剂和 RNA 聚合酶抑制剂为代表的小分子药物靶点相对保守，不易受病毒变异影响，且部分产品口服便利、可常温存储运输、成本低于中和抗体，成为目前主要研发方向[胡亮，王春花，李光军，申梁. 新型冠状病毒疫苗及治疗药物研究进展. 中国病毒病杂志，2023，13(2)：136-142]。

（一）国外研发进展

据统计，已有 10 余款新冠病毒治疗药物获美国 FDA 批准或紧急授权，瑞德西韦是美国首个正式获批的新冠病毒治疗药物，关于瑞德西韦的疗效目前还存在争议。王辰、曹彬团队针对 COVID-19 重症患者的多中心试验结果表明，与安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗并未加快重症患者的恢复速度，也不能减少死亡率。另有研究显示，瑞德西韦可降低患者的新冠病毒载量和死亡风险，并且保留了针对德尔塔、奥密克戎和其他变异株的抗病毒活性。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》将奈玛特韦片/利托那韦片（paxlovid）特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案。奈玛特韦是一种 SARS 冠状病毒蛋白酶抑制剂，可阻断病毒复制，奈玛特韦与利托那韦联合口服，可增强其药代动力学。4月21日，WHO推荐 Paxlovid 用于治疗有高度住院风险的 COVID19 轻度或中度患者。莫努匹韦（molnupiravir）是RNA聚合酶抑制剂，可与新冠病毒的 RNA 聚合酶结合，在新合成的 RNA分子中引入错误的核苷酸，从而起到抑制或清除病毒的作用，它是全球首个获批上市的抗新冠病毒口服药物。巴瑞替尼是一种JAK 抑制剂，最初被批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎，后来在 COVID-19 的治疗中显示出相当大的疗效，然而，在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到许多不良反应，在将其作为标准治疗方案的一部分之前，需要进行进一步的研究。Sotro⁃vimab 是葛兰素史克与 Vir Biotechnology 合作开发的新冠病毒抗体药物，该药对早期的奥密克戎亚变种BA.1 和 BA.1.1 有效，然而对 BA.2 亚变种效用不大，已被美国和加拿大等国暂停使用。

（二）国内研发进展

我国已批准的 COVID-19 特效药包括中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液、小分子口服药阿兹夫定、氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名为民得维，VV116）。Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法可使门诊高风险患者住院和死亡风险降低 80%。阿兹夫定是我国首个获批上市治疗 COVID-19的口服药，之前获批用于艾滋病治疗，后来被发现具有抗新冠病毒活性。

VV116 在中国奥密克戎感染受试者中的临床研究数据显示，在首次核酸检测阳性 5 d 内接受 VV116治疗的感染者核酸转阴时间为 8.56 d，小于对照组的11.13d。开拓药业股份有限公司的普克鲁胺已进入Ⅲ期临床试验，数据显示该药可有效降低COVID-19 患者的死亡率和住院率，尤其对服药超过7d的患者保护率可达100%，同时，普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量，并改善 COVID-19相关症状。中医中药在 COVID-19 疫情的防治中也起到了不可或缺的作用，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中，藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊等被推荐用于医学观察期人群、临床轻型及普通型患者的防治。研究显示连花清瘟胶囊能显著提高COVID-19患者的治疗效果，缩短住院和治疗时间，联合常规治疗在降低重症率方面也有很好的效果。北京化工大学童贻刚教授团队基于穿山甲冠状病毒 xCoV 筛选出千金藤素等具有抗冠状病毒的活性化合物获得国家发明专利授权，专利说明显示，10μmol 的千金藤素抑制冠状病毒复制的倍数为 15 393。然而，体外试验的成功只能证明其有望成为抗新冠病毒的候选药物，后续是否能够真正应用于临床、助力抗疫，还需要进一步研究。