资料来源：胡亮，王春花，李光军，申梁. 新型冠状病毒疫苗及治疗药物研究进展. 中国病毒病杂志，2023，13(2)：136-142

摘要：2019年以来新型冠状病毒在全球范围内造成大量感染和死亡病例。在疫情防控中，新型冠状病毒疫苗和治疗药物起到了极大的作用。目前新型冠状病毒感染的高峰已经过去，社会也恢复了正常有序的生活节奏，但是病毒并没有消失，还有各种变异毒株在国内外流行，疫苗和治疗药物的研发仍然不可或缺。本文总结了新型冠状病毒灭活疫苗、减毒疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗、病毒样颗粒疫苗的特点及临床试验结果，并且综述了国内外新型冠状病毒治疗药物的研究进展。

新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情暴发以来，各个国家采取了多种控制措施，但仍造成了大量的感染和死亡病例。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计数据显示，截至2023年2月3日，全球COVID-19 累计确诊病例7.54亿例，死亡病例达到681万例。目前，我国已经解除对 COVID-19 采取的甲类传染病管控措施，但是新型冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2，新冠病毒）仍然在变异，二次感染的风险仍然存在。疫苗接种和抗病毒药物的使用是控制传染病的有效手段。自2020年1月11日中国科学家发布了新冠病毒的全基因组序列以来，全球掀起了新冠病毒疫苗的研发高潮。目前，WHO共批准了13种新冠病毒疫苗紧急使用，全球共有 178 种疫苗进入临床研究阶段，199 种疫苗处于临床前阶段。国内有 13 种疫苗获批上市或紧急使用，包括5种灭活疫苗，5种重组蛋白疫苗、3种病毒载体疫苗。本文对新冠病毒疫苗和治疗药物的研究进展及应用情况进行综述，为后续的研究提供参考。

1　新型冠状病毒疫苗

1.1　灭活疫苗 灭活疫苗是病毒经培养、灭活、纯化等步骤制备而成，病毒失去感染性和毒性但保持免疫原性。灭活的病毒进入机体后，可激发机体免疫，产生特异性抗体，识别并清除相应的病原体，从而发挥保护作用。国内目前获批或紧急使用的疫苗中有 5 种是灭活疫苗，北京生物制品研究所研发的灭活疫苗 BBIBP-CorV（商品名为众爱可维）是我国第一款附条件获批上市的新冠病毒疫苗，也是 WHO 批准的中国首个紧急使用认证新冠疫苗，并被纳入全球“紧急使用清单”。Ⅲ期临床试验数据显示该疫苗的保护效力为78.1%[1]，对3~12岁的儿童和60岁以上的成年人均有良好的安全性和保护效力[2-3]。另外几款在国内获批或紧急使用的灭活疫苗分别是武汉生物制品研究所研发的灭活疫苗（商品名为众康可维）、北京科兴中维生物技术有限公司研发的灭活疫苗 CoronaVac（商品名为克尔来福）、深圳康泰生物制品股份有限公司研发的灭活疫苗 KCONVAC、中国医学科学院医学生物学研究所研发的灭活疫苗（商品名为科维福），研究显示这几种疫苗的安全性和免疫原性良好，保护效力均达到国家药品监督管理局及WHO相关标准要求[1，4-6]。在国外，印度Bharat 公司的灭活疫苗 COVAXIN 也被 WHO 纳入紧急使用清单，该疫苗对有症状的新冠病毒感染者的保护率为77.8%，对德尔塔变异株感染者的保护率为 65.2%[7]。

灭活疫苗制备工艺成熟、安全性高、易于保存，但病毒培养与灭活对实验室条件要求高，生产周期长。天然的病毒感染细胞后能进行复制，诱导较强的免疫应答，而灭活后的病毒由于失去了感染性而不能进行复制，无法通过诱导 CD8+ T淋巴细胞应答来实现长久的细胞免疫记忆[8]。因此，接种灭活疫苗获得的保护力可能低于自然感染。有研究证实，在对受试者年龄、性别、种族、居住情况、社会经济地位、接种时间等变量进行综合调整后，若将接种 2 剂 BNT162b2 疫苗后感染新冠病毒的风险定为 1，则接种 2 剂 mRNA-1273、CoronaVac 和 BBIBP-CorV疫苗感染新冠病毒的风险分别为0.84、2.37和1.62；若将接种2剂BNT162b2 后感染新冠病毒引起重症的风险也定为1，则另外3组的风险则分别为0.42、4.59、1.58[9]。可见，灭活疫苗的保护效力总体上低于mRNA疫苗，但均高于WHO要求的50%。在新型冠状病毒肆虐初期，选择开发灭活病毒疫苗无疑是最安全有效、风险最低的策略之一，并且灭活疫苗在预防变异株感染上也有一定的效果[7]。

1.2　减毒活疫苗  减毒活疫苗是指病原体经过特殊处理后，毒性减弱，但仍保留免疫原性的疫苗。减毒活疫苗与天然病原体高度相似，因此可以诱导强烈且持续的免疫反应，通过 1~2 次接种即可提供终生免疫力，但对于部分免疫力低下、器官移植的个体、婴幼儿和老年人则不适合接种该种疫苗。减毒活疫苗的保存和运输条件严格，需要冷藏和冷链运输以维持其活性。减毒活疫苗在极少数情况下有返祖引起疾病的风险。目前已经在临床使用的减毒活疫苗有：风疹减毒活疫苗、水痘减毒活疫苗、腮腺炎减毒活疫苗、麻疹减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗等。减毒活疫苗研发周期较长，目前新冠病毒减毒活疫苗研发进展相对较慢。美国 Codagenix 公司和印度血清研究所研发的减毒活疫苗COVIVAC为鼻内接种的减毒活疫苗。研究表明，相对于野生型毒株，COVI-VAC 候选毒株毒力高度减弱，其引起的抗体反应相当于或大于感染野生型病毒所引起的反应[10]。COVID-19是一种主要由呼吸道感染引发的疾病，鼻部微环境在新冠病毒感染宿主的过程中起到重要作用[11]。吸入式疫苗和新冠病毒本身的感染形式非常接近，它可以诱发黏膜免疫，激发出更符合实际情况的免疫反应，带来更好的保护力。

1.3　重组蛋白疫苗 重组蛋白疫苗是用基因工程技术，在酵母或细菌等载体中有效表达免疫原性较强的病毒蛋白，以诱导机体产生免疫反应。常用的重组蛋白疫苗包括宫颈癌疫苗、乙肝疫苗、部分流感病毒疫苗等。新冠病毒重组蛋白疫苗是将病毒 S 蛋白基因整合到真核表达系统中，经体外培养，表达出 S 蛋白，进一步纯化后制成疫苗[12]。安徽智飞龙科马生物制药有限公司的重组新冠病毒蛋白疫苗是首个获批的国产重组新冠病毒蛋白疫苗，Ⅰ期、Ⅱ期临床试验数据显示，该疫苗具有良好的安全性，无严重不良事件发生，以25μg/剂的量接种 3 次后，97% 的受试者产生了中和抗体，且抗体滴度高于康复患者[13]。Ⅲ期临床试验结果显示，受试者接种3剂疫苗后预防轻症COVID-19的效力为75.7%，重症至危重症效力高达87.6%，且接种该疫苗半年后仍然能维持较高的保护效力，具有较好的免疫保护持久性[14]。

神州细胞生物技术有限公司研发的重组新冠病毒2 价S三聚体蛋白疫苗 SCTV01C 接种后的安全性类似于灭活疫苗，并且对奥密克戎 BA.1 和BA.5变异株能诱导出较高的中和抗体滴度[15]。三叶草生物制药有限公司研发的三聚体蛋白疫苗 SCB2019 Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示，接种2剂 SCB-2019对预防不同严重程度COVID-19的总体保护效率为67%，对预防中度至重度COVID-19 的保护率为 83.7%，对预防重度及需住院治疗的 COVID19 患者保护率为 100%。此外，该疫苗对德尔塔变异株引起 COVID-19 的保护效力为 79%[16]。四川大学华西医院和威斯克生物医药有限公司研发的重组新冠病毒蛋白疫苗威克欣是中国首个昆虫细胞技术平台生产的重组蛋白新冠病毒疫苗，数据显示威克欣能够诱导针对新冠病毒原型株及变异株的中和抗体，并且在序贯免疫中能获得更强的免疫反应[17]。丽珠单抗生物技术有限公司研发的重组新冠病毒融合蛋白疫苗 V-01 作为异源加强剂耐受性良好，总体不良反应较轻，并且可诱导更强的体液免疫应答[18]。在国外，美国 Novavax 公司研发的 NVX-CoV2373是一种含有Matrix-M佐剂的重组蛋白纳米颗粒疫苗，该疫苗已被 WHO 列入紧急使用清单。2021 年上半年在美国和墨西哥进行的一项Ⅲ期临床试验将>18岁的成年人以2∶1的比例随机分配为接种 2 剂 NVX-CoV2373 疫苗组和安慰剂组，在3个月的时间里，有77例患者感染新冠病毒，其中接种疫苗组 14 例，接种安慰剂组 63 例，共发生了 10 例中度和 4 例重度病例，均为安慰剂接种者，该研究表明 NVX-CoV2373 疫苗对中度至重度疾病的疗效为 100%[19]。

重组蛋白疫苗利用病毒免疫原性最强的成分制成疫苗，可诱导较强的免疫应答反应，但因其仅使用单一的抗原成分，往往需要加强免疫才能维持其免疫力，如安徽智飞龙科马生物制药有限公司的重组新冠病毒蛋白疫苗在我国推行了3 针的免疫策略。重组蛋白疫苗安全性好，患有慢性病或免疫缺陷者均可接种。

1.4　病毒载体疫苗  病毒载体疫苗是以无致病性的病毒为载体，将抗原基因插入到病毒载体中，于机体特定部位或器官表达抗原，激活机体免疫反应获得免疫力的疫苗。新冠病毒载体疫苗将S蛋白编码基因插入病毒载体，经注射进入人体后，在体内表达S蛋白，诱导机体产生特异性免疫反应[20]。中国人民解放军军事医学研究院生物工程研究所和康希诺生物股份公司联合开发的新型冠状病毒重组疫苗Ad5-nCoV（商品名为克威莎）是我国研发的第一个腺病毒载体新冠疫苗，该疫苗是将含有组织型纤溶酶原激活剂信号肽基因的完整S基因克隆到复制缺陷型人5型腺病毒中构建而成[21]。该疫苗分为肌注式和吸入式 2 种剂型，肌注式Ⅲ期临床试验结果显示，单针接种疫苗14 d 和 28 d 后对重症的保护效力分别为 96.0%和91.7%[22]，吸入式于 2022 年 9月4日作为加强针纳入紧急使用。北京万泰生物药业股份有限公司与厦门大学、香港大学合作研发的鼻喷流感病毒载体疫苗对住院及以上重症、明显症状与轻症患者的保护效力分别为100%、67%和55%，在有新冠灭活疫苗免疫史的人群中，序贯加强鼻喷苗对明显症状病例的保护效力为63%[23]。在国外，牛津大学和阿斯利康共同研发的病毒载体疫苗AZD1222（ChAdOx1 nCoV-19）Ⅲ期临床试验研究了美国、智利和秘鲁成年人（包括老年人）接种2剂 AZD1222 疫苗或安慰剂后15 d 或更长时间内的安全性、有效性和免疫原性。结果显示，接种该疫苗不良事件的发生率较低，在疫苗接种组的17 662 名参与者中没有出现重症病例，而在安慰剂组的8 550名参与者中出现了8例重症病例，疫苗的总体有效性为74% [24]。强生公司的腺病毒载体疫苗 Ad26.COV2.S临床试验结果显示，单次疫苗接种后对中度至危重型 COVID-19患者的保护效果为52. 9%，对危重患者的保护作用显著，且持续时间至少6个月[25]。

病毒载体疫苗具有高效的基因递送率，因此对载体病毒的选择、操作和生产均有较高的技术要求。目前应用最成熟的是腺病毒载体，腺病毒载体基因组稳定，宿主范围广，不整合到人体基因。但腺病毒属于常见的呼吸道病原体，人体内普遍存在抗腺病毒中和抗体，这些中和抗体会降低腺病毒载体疫苗诱导的免疫反应，并且腺病毒具有极强的传染性，在腺病毒载体疫苗的生产中有引发隐性感染的风险。此外，病毒载体疫苗的安全性也是值得关注的问题。有研究显示接种AZD1222 疫苗可能导致浅静脉血栓的形成，该疫苗已被多个国家暂停接种[26]。还有研究显示因接种 Ad26.COV2. S 疫苗后出现急性暴发性心肌炎以及血栓性血小板减少症而被美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）限制使用[27-28]。新冠病毒疫苗既要有效更要安全，这 些事件值得引起我们对疫苗安全性的深入思考和进一步研究。

1.5　核酸疫苗

1.5.1 mRNA疫苗  mRNA疫苗可在mRNA中编码抗原遗传信息，然后递送至宿主细胞的细胞质中，在体内表达靶抗原并诱导特异性免疫应答。新冠病毒mRNA疫苗是将S蛋白编码基因递送到体内进行S蛋白表达，进而刺激机体诱导免疫反应，使机体获得免疫保护。mRNA 疫苗利用的是病毒的基因序列，因此该疫苗不带有病毒成分，没有感染风险。同时，mRNA疫苗还具有研发周期短、能够快速开发新型候选疫苗以应对病毒变异、体液免疫及T淋巴细胞免疫双重机制、免疫原性强、不需要佐剂以及易于批量生产等特点。

近年来，mRNA疫苗已被广泛研究并用于预防和治疗多种疾病。如 BNT111已在临床试验中被证明对治疗晚期黑色素瘤有效[29]。mRNA-1893目前正在进行治疗寨卡病毒感染的临床试验[30]。COVID-19 的流行大大加速了 mRNA 疫苗的研发，目前，有2款 mRNA 新冠疫苗获批上市，分别是辉瑞（Pfizer）/拜恩泰科（BioNTech） 研发的BNT162b2 和莫德纳（Moderna）研发的mRNA1273，这2 款 mRNA 疫苗预防新冠病毒感染的有效性均超过 90%[31]。BNT162b2 于 2021 年 8 月23日由美国FDA正式批准用于16岁及以上人群COVID-19的预防，这是首个获得相关监管部门正式批准的 mRNA 新冠疫苗以及全球首个正式获批的拥有完整 3 期数据的新冠疫苗。研究显示，接种 mRNA-1273 或 BNT162b2 疫苗均可以获得较好的保护效果，其中mRNA-1273疫苗的效果更佳，但这 2 种疫苗在完全接种后 90 d 内防重症方面差异无统计学意义[32]。国内 mRNA 疫苗的研发进度加速，2 款疫苗已在海外获紧急使用授权，分别为沃森生物技术股份有限公司的新冠病毒 mRNA 疫苗（商品名为沃艾可欣）和斯微生物科技股份有限公司的新冠病毒 mRNA疫苗，目前这2款疫苗均处于Ⅲ期临床试验阶段。

mRNA疫苗属于第3代疫苗，相比于传统疫苗需要将病原微生物及其代谢产物人工减毒、灭活，第 3 代疫苗特异性更强、有效性更高，且研发周期较快。以 mRNA 为基础的治疗代表了一个相对新颖和高效的药物类别。在 COVID-19大流行期间，mRNA疫苗得到了极速发展，成为目前研究的热门领域之一。mRNA疫苗已经在预防新冠病毒感染中展现出卓越的效果，并且在治疗不同类型的恶性肿瘤和其他传染病方面也显现出潜在疗效[33-34]。然而，mRNA疫苗易被降解，储存运输温度要求严格，而且人们对 mRNA 疫苗的安全性还有很多疑惑。针对美国 62万BNT162b2 疫苗和 mRNA-1273疫苗接种者及以色列88万BNT162b2 mRNA疫苗接种者的研究均显示mRNA 疫苗具有极高的安全性，未发现与mRNA疫苗接种相关的严重健康影响[35-36]。然而，德国的最新临床研究发现，接种 BNT162b2疫苗可能引发一种罕见的T淋巴细胞介导的自身免疫性肝炎[37]。此外，目前 mRNA 疫苗只有在新冠病毒的预防中获得批准，其疗效和安全性还有待进一步研究。

1.5.2  DNA疫苗  DNA 疫苗是将病毒 DNA 递送入细胞，经细胞核基因转录、细胞质蛋白合成并递呈于细胞表面而激活免疫反应的疫苗。印度制药公司Zydus Cadila开发的新冠病毒DNA疫苗ZyCoV-D 是全球首款针对新冠病毒的 DNA 疫苗，该疫苗于2021年9月在印度获批上市。在一项超过 2.8万人的大规模临床试验中显示，这款疫苗的有效性达到了 67%[38]。北京艾棣维欣生物技术股份公司与美国 Inovio 制药联合开发的新冠病毒DNA疫苗 pGX9501（INO-4800）目前正处Ⅲ期临床阶段。Ⅰ期临床试验表明，INO-4800 在所有接种者中均具有免疫原性，可有效产生体液免疫应答和细胞应答[39]。DNA 疫苗相对稳定，易于生产和保存。然而，DNA进入细胞的递送效率能否满足实际需求尚待论证，并且 DNA 存在整合到宿主染色体与诱导自身免疫性疾病的风险。 此外，DNA 疫苗历经递送细胞、入核转录、胞质翻译等过程，起效较慢。

1.6　病毒样颗粒疫苗  病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）疫苗是指具有类似于天然病毒粒子空间结构的多聚体颗粒的一类疫苗，包含一个或多个病毒结构蛋白的空心颗粒，无核酸，在形态上与真正病毒粒子相似或相同，能够通过类似病毒感染的途径刺激人体免疫系统，高效诱导人体产生免疫保护反应。目前，全球有 6 种病毒样颗粒疫苗进入了临床试验。加拿大 Medicago公司研发的 Covifenz 是第一款获批的植物源性新冠疫苗，研究显示，该疫苗对变异株感染的有效性为69.5%，对中度至重度疾病的有效性为78.8%[40]。病毒样颗粒疫苗因不含核酸，不能自主复制，故不具有传染性，而且可通过抗原呈递平台改善抗原呈递的时间，以实现长期免疫，是一类极具利用价值的疫苗。但 该类疫苗的作用机制较为复杂，也可能引起免疫病理反应，其安全性还有待探究[41]。

2　新型冠状病毒感染治疗药物

全球新冠病毒疫苗的研发已取得重大进展，然而随着新冠病毒持续变异，疫苗的作用受到限制。传统抗病毒药物疗效有限，抗新冠病毒药物的研发被寄予厚望。目前新冠病毒治疗药物主要围绕病毒侵入人体增殖过程中不可或缺的刺突（S）蛋白、3CL蛋白酶、RNA聚合酶3个靶点开展研究。中和抗体通过与新冠病毒表面刺突（S）蛋白的受体结合域结合，从而阻断病毒与血管紧张素转化酶 2 结合，令病毒无法进入细胞，起到治疗效果。中和抗体药物研发速度快，但易因新冠病毒表面 S 蛋白突变造成免疫逃逸而减弱或失去疗效。以 3CL 蛋白酶抑制剂和 RNA 聚合酶抑制剂为代表的小分子药物靶点相对保守，不易受病毒变异影响，且部分产品口服便利、可常温存储运输、成本低于中和抗体，成为目前主要研发方向[42]。

2.1　国外研发进展  据统计，已有 10 余款新冠病毒治疗药物获美国 FDA 批准或紧急授权，瑞德西韦是美国首个正式获批的新冠病毒治疗药物，关于瑞德西韦的疗效目前还存在争议。王辰、曹彬团队针对 COVID-19 重症患者的多中心试验结果表明，与安慰剂组相比，接受瑞德西韦治疗并未加快重症患者的恢复速度，也不能减少死亡率[43]。另有研究显示，瑞德西韦可降低患者的新冠病毒载量和死亡风险，并且保留了针对德尔塔、奥密克戎和其他变异株的抗病毒活性[44-45]。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[46] 将奈玛特韦片/利托那韦片（paxlovid）特异性抗新冠病毒药物写入诊疗方案。奈玛特韦是一种 SARS 冠状病毒蛋白酶抑制剂，可阻断病毒复制，奈玛特韦与利托那韦联合口服，可增强其药代动力学[47]。4月21日，WHO推荐 Paxlovid 用于治疗有高度住院风险的 COVID19 轻度或中度患者。莫努匹韦（molnupiravir）是RNA聚合酶抑制剂，可与新冠病毒的 RNA 聚合酶结合，在新合成的 RNA分子中引入错误的核苷酸，从而起到抑制或清除病毒的作用，它是全球首个获批上市的抗新冠病毒口服药物[48]。巴瑞替尼是一种JAK 抑制剂，最初被批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎，后来在 COVID-19 的治疗中显示出相当大的疗效，然而，在接受巴瑞替尼治疗的患者中观察到许多不良反应，在将其作为标准治疗方案的一部分之前，需要进行进一步的研究[49]。Sotro⁃vimab 是葛兰素史克与 Vir Biotechnology 合作开发的新冠病毒抗体药物，该药对早期的奥密克戎亚变种BA.1 和 BA.1.1 有效，然而对 BA.2 亚变种效用不大，已被美国和加拿大等国暂停使用[50]。

2.2　国内研发进展  我国已批准的 COVID-19 特效药包括中和抗体联合治疗药物安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液、小分子口服药阿兹夫定、氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名为民得维，VV116）。Ⅲ期临床试验结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法可使门诊高风险患者住院和死亡风险降低 80%[51]。阿兹夫定是我国首个获批上市治疗 COVID-19的口服药，之前获批用于艾滋病治疗，后来被发现具有抗新冠病毒活性[52]。

VV116 在中国奥密克戎感染受试者中的临床研究数据显示，在首次核酸检测阳性 5 d 内接受 VV116治疗的感染者核酸转阴时间为 8.56 d，小于对照组的11.13d[53]。开拓药业股份有限公司的普克鲁胺已进入Ⅲ期临床试验，数据显示该药可有效降低COVID-19 患者的死亡率和住院率，尤其对服药超过7d的患者保护率可达100%，同时，普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量，并改善 COVID-19相关症状[54]。中医中药在 COVID-19 疫情的防治中也起到了不可或缺的作用，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》[46]中，藿香正气胶囊、金花清感颗粒、连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊等被推荐用于医学观察期人群、临床轻型及普通型患者的防治。研究显示连花清瘟胶囊能显著提高COVID-19患者的治疗效果，缩短住院和治疗时间，联合常规治疗在降低重症率方面也有很好的效果[55-56]。北京化工大学童贻刚教授团队基于穿山甲冠状病毒 xCoV 筛选出千金藤素等具有抗冠状病毒的活性化合物获得国家发明专利授权，专利说明显示，10μmol 的千金藤素抑制冠状病毒复制的倍数为 15 393[57]。然而，体外试验的成功只能证明其有望成为抗新冠病毒的候选药物，后续是否能够真正应用于临床、助力抗疫，还需要进一步研究。

3　小 结

当前全球 COVID-19疫情尚未结束，病毒变异还存在不确定性。新冠病毒感染率下降并非是病毒本身传染力变弱，而是疫苗高接种率和病毒在社会面维持低水平传播，巩固了免疫屏障，加之一定比例人群经历了感染，形成了群体免疫。

截至 2023年2月3日，全球疫苗接种已达 132.6亿剂次，完全接种人口占63.79%，我国疫苗接种达35 亿剂次，完全接种人口占 89.53%。目前疫苗的研发已取得重大进展，多条技术路线同时进行，每种疫苗特点不同，具备不同优缺点，不能简单说哪条路线更好，要综合考虑安全性、有效性、可行性、可负担性等。灭活疫苗总体上的效力低于mRNA 疫苗，而一些病毒载体或 mRNA 疫苗可能与血小板减少症和心肌炎等并发症有关，这引起了人们对疫苗有效性和安全性的担忧。在继续推进疫苗免疫过程中需要采取以下有效措施：（1）开发新的接种方式，如鼻喷、口服、雾化等；（2）开发新型疫苗，如纳米疫苗、球形核酸疫苗等；（3）采用序贯接种加强免疫；（4）优化佐剂等。

参考文献（略）