2020年9月6日上午10点，“未来科学大奖·生命科学奖”颁发给了用三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的张亭栋，一位年近90岁高龄的传奇人物但一直以来默默无闻。要知道，未来科学大奖奖金高达700万元人民币，被誉为中国版诺奖。

张亭栋教授（1932-）（黎润红图）

传奇的背后是故事，故事的背后是艰辛和坚持。

三氧化二砷，砒霜的核心成分，毒药；急性早幼粒细胞白血病，血癌中最凶险的一种，毒瘤。以毒攻毒？

用砒霜治病其实有几千年历史，只不过现在鲜为人知而已。公元前263年，古书就记载了使用砒霜治疗周期性发热；唐朝时期的孙思邈也利用含砒霜的药物治疗疟疾；明朝李时珍就曾将砒霜应用于各种化脓性疾病和结核性疾病的治疗。当时，古代民间中医甚至会将砒霜混用其他药物，尝试治疗癌症，偶然间能治好病患，但多数时候无效，还会经常一不小心毒死患者。

砒霜的安全剂量为多少？在什么疾病中才能发挥它的最大药效？大夫们都想找到治疗的突破口，无奈时代跟不上啊！怎一个囧字了得！不光东方，西方到了18、19世纪也是如此。

然而说起砷剂和急性早幼粒细胞白血病（APL）的相遇，不得不提到1970年代的中国和具有代表性的人物张亭栋。

1965年6月26日，毛泽东主席做了著名的“六二六指示”。于是，哈医大附属第一医院（以下简称哈医一院）组织了多批下乡巡回医疗队。上世纪 70 年代初，黑龙江省林甸县民主公社出现了一大批癌症患者。省卫生厅派出哈医大一院的 5人专家小组前往调研，致力于研究血液病的张亭栋是组长。在住院的食道癌、子宫癌、胃癌患者纷纷向省城专家诉说病情时，一位曾被医院“判死刑”的食道癌老人的述说引起了关注。他说，他的病好多了，不仅能喝水，一顿还能吃两个馒头。经检查，这位老人果然癌肿萎缩，食道不再堵塞。是什么带来的奇迹？原来，此地一位老中医有个秘方，就是用中药砒霜、轻粉、蟾蜍等毒物配制验方，治疗淋巴结核。起初，这位老中医是用药捻子，后来被一位下乡巡回医疗的药师改为针剂，这位药师还在老中医的指点下把药涂在自己母亲身上治好了她的皮肤癌。1973 年 1 月，民主公社卫生院开始用它给病人进行肌肉注射治疗癌症，命名为“713”针剂（这也是同院的药剂师韩太云下乡巡回的成果）。砒霜果真能治癌？经调查，大肠癌患者不便血了，宫颈癌患者的分泌物减少了，肝癌患者不疼了……于是，这个偏方被带回到哈医大一院。

“既然能治癌症，那能不能用这个方子治白血病？”高度的职业敏感让张亭栋很快联想到自己研究的白血病领域，一个大胆的想法在他脑海中闪现。尽管有些不可思议，但他决定顶住压力，冒险一试。 砒霜、蟾酥和轻粉，在中医学界属于毒性强的药物，一旦不对症或者使用剂量稍有差池，就会陷病人于险境，甚至有生命危险。作为主治医师更是难辞其咎。正因如此，虽然“713”药方的药效得到肯定，却没有医生愿意继续研究。

面对质疑和危险，张亭栋选择坚持，开始对 “713”进行动物实验。在经过剂量调配和配方等多次论证后发现：轻粉对肾脏有伤害，而蟾酥有升高血压的副作用，单独使用砒霜治疗效果最佳。这个结论让张亭栋兴奋不已，两年多来的研究总算有了初步结果。从此，他们用的“癌灵1号”主要含 ATO，仅微量汞（ATO与氯化亚汞的重量比为 100：1），而全无蟾酥。

图2  1973年，张亭栋（中）在研究中草药（资料图）

可是医学界质疑的声音却此起彼伏，到底要不要应用到患者身上？他们愿意尝试吗？万一真的出现问题患者如何救治？病房里一位罹患白血病的军人直接找到张亭栋说：“张大夫，您就大胆尝试吧！我们死了不要紧，只要能救活更多的人，砒霜我也不怕！”

1973年，经过上级部门核准后，张亭栋开始将三氧化二砷应用于临床白血病治疗。早幼粒细胞白血病发病急、病情重，患者随时有可能出现生命危险。砷剂应用于临床初期，为了确保患者生命安全，从早上7点到深夜11点，张亭栋始终坚守在病房，和病人在一起，寸步不离。困了，就在办公室打个盹儿；饿了，就拜托同事去食堂打饭，几个星期不回家也是常有的事。也就在这一年，张亭栋与韩太云等的第一篇文章发表于当地的中文刊物，他们报道了“癌灵”治疗 6 例慢性粒细胞白血病。他们明确陈述所用溶液含 ATO 和微量氯化亚汞，所有 6 位病人都在治疗后有改善，他们提到还在治疗急性白血病，但该文中未发表其结果。

1974 年， 哈尔滨医科大学第一附属医院中医科和检验科为集体作者在该校的校报发表文章，总结1973年1月~1974年4月治疗的 17例白血病。在观察不同类型白血病后，他们报道“癌灵1号”可以治疗多种白血病，有些可以达到完全缓解（CR）。1976 年，他们还以集体作者发表了 5 例急性白血病的治疗，皆CR。

1979 年，荣福祥和张亭栋报道了 2 例急性粒细胞白血病，1 例 CR 已4年，1例3年。1979 年，张亭栋和荣福祥发表当年的第2篇文章，总结他们治疗55例急性白血病。其中，23例从 1973 年至1974 年仅用“癌灵1号”，20例从1975年至1976年用“癌灵1号”加西医化疗及其他中药，12例从1977年至 1978 年用“癌灵1号”加中药和化疗。对每个病人，他们显示了白血病的亚型和临床观察。所有 55 例都有一定程度的改善，总缓解率为70%，而 12 例为 CR。他们用的剂量副作用较小。他们以相当于成人剂量10倍的剂量注射到家兔，病理解剖后未见心、肝、脾、肾的毒性。

据饶毅等的研究表明，论证张亭栋等的早期工作要解决3个重要问题：（1）他们是否证明治疗作用来源于“癌灵 1 号”，而不是其他中药或化疗西药？（2）他们是否意识到癌灵 1 号的作用来源于 ATO 而不是溶液中的汞？（3）他们是否知道 ATO 对 APL 的作用？这3个问题的答案都可在张亭栋和荣福祥（1979 年）的文章中有所体现：一是3 例患者（1 例成人、2 例儿童）只用了“癌灵1号”，未用其他任何西药和中药，疗效显著。论文发表时，儿童存活 4 年多，成人逾 9 个月。当使用其他中药时，他们指出不是治疗白血病，而是支持患者健康状态以便接受治疗。二是他们文章第11页提出，“癌灵 1 号”的有效成分是 ATO。三是他们在文章的第 10 和 11 页反复指出，ATO最敏感的白血病是法国-美国-英国 FAB 分型的 M3 型（另一名称为 APL）。

因此可以看到，至1979年，张亭栋和同事的理解与现在相同：ATO 可以治疗白血病，特别是M3型（亦称APL）的白血病。之所以要提出这些问题，是因为张亭栋获奖的事情，一直存在着很大的争议。

1981年，以集体作者（但标明张亭栋为指导，含8 位其他作者）的文章报道，“癌灵1号”使73位急性粒细胞白血病人中的 24%CR， 总缓解率为 86%。1982 年，张亭栋和李元善在全国会议上报道了“癌灵1号”治疗后 CR 的22例以及治疗98例非淋巴细胞白血病的病例，张亭栋在 1982和1983 年总结其工作。

1984年，张亭栋和李元善总结他们自 1971 年以来治疗的 81 例患者。在CR 的22例中，他们指出 7 例为 M2型、15 例为M3型。他们再次认为“以 M3型效果尤为显著”。张亭栋另发文章报道“癌灵1号”对非淋巴细胞型白血病的作用。

1991年，孙鸿德等继续1984年张亭栋和李元善的工作。他们报道“癌灵1号”从1974 年至1985年已用于治疗 32 例 APL，其中 19例 CR，16例缓解超过5年，通过分析更多病例验证了 ATO 治疗APL的高效。

1992年，孙鸿德等以短篇“经验交流”综述了与他们1991年文章完全相同的实质内容。奇怪的是，多数英文文章都引用 1992年的这篇文章作为发现 ATO 治疗 APL的文章，虽然这两篇文章皆为中文。

因为张亭栋从 1973年至 1992年的文章所报道的治疗都含微量氯化亚汞，虽然远低于ATO（重量比 1：100），严格地说，他们未证明氯化亚汞毫无益处，虽然他们在 1973 年的文章中就表述过“癌灵1号”的有效成分是ATO。

1995和1996年，与张亭栋同一医院的张鹏等发表两篇论文，证明没有汞的情况下，仅有 ATO 也完全有疗效。1995年的文章为摘要，没有明确所用的“713”注射液不含汞，但后来张鹏说明他们只用了ATO。1996 年的文章明确了只有 ATO，无氯化亚汞。他们从1992年至1995年治疗了130 位患者，其中 72 例 1 次或多次治疗。他们治疗初发患者的CR可达73%，复发再治病人的 CR可达52%。

在发掘 ATO 研究的过程中，没有迹象证明传统中医理论对疾病的分型对发现 ATO 的靶疾病有用。在此，将传统中国医药分成中医理论（CMT）和中药。CMT 对发现 ATO治疗白血病重要吗？张亭栋等讨论了依据 CMT 将白血病分为 5 类，但 ATO 对这些类型作用无差别（荣福祥和张亭栋，1979年；张亭栋和荣福祥，1979年；哈尔滨医科大学附属第一医院中医科，1974年）。而西医对白血病的分型有助于发现 ATO 的靶疾病，当他们完全放弃 CMT对白血病的分型时，ATO 对靶疾病的作用更为显著。

至此，故事似乎可以告一段落了：张亭栋工作的重要意义是无可替代的。但也有人对张亭栋的工作只字不提，认为韩太云药师发明癌灵一号注射液，重启砷剂治疗白血病的探索，实为开创者；哈医一院学者群体，尤以中医科孙鸿德、胡晓晨医生为代表，在漫长的探索中发现了砷剂对APL的特殊疗效，以及该疗效得以实现的最佳ATO用法，是关键发明人；张鹏团队进行了分组对照和机制研究，严格证明了ATO治疗APL的卓越疗效、ATO与ATRA无交叉耐药和双诱导机制，为哈尔滨方案的成型并获得世界认可立下了不可替代的功劳。

我想，之所以存在分歧，可能是对资料的解读，观察的角度有所差异。而且，越是重大的奖项，背后的争论也会越多。尤其是上世纪70、80年代中国搞研究是集体署名，这也为日后的分歧埋下了伏笔。但不管怎样，回忆自1865年德国医生Lissauer和Valentiner首先尝试用福勒砷治疗白血病到上世纪70年代中国运用砷剂治疗白血病的三次历史浪潮，第三次运用三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病是最成功，影响最深远的一次。作为属于中国的科研故事，这是令人骄傲和自豪的。