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[转载]肝硬化患者并发感染的临床分型及治疗对策

已有 708 次阅读 2022-9-29 17:36 |个人分类:肝病手记|系统分类:论文交流|文章来源:转载

资料来源:爱肝联盟,2022-09-23 18:23

作者:河北医科大学第三医院中西医结合肝病科 南月敏,李佳峥

25%~35%肝硬化住院患者存在感染,为正常人群的4~5倍。失代偿期肝硬化患者感染率为67%[1],可发生各种病原体感染,包括病毒、衣原体、支原体、细菌和真菌。感染部位包括肺部、胸腹腔、胆道、泌尿系、肠道、皮肤和软组织等。部分患者发生自发性菌血症,严重者可发生脓毒症、感染性休克和全身性炎症反应综合征(SIRS),累及肾脏、血液系统等,危及生命。因此,提高对肝硬化患者感染的认识、及早发现、及时采取有效药物治疗、加强支持疗法是控制感染、降低肝脏及相关器官功能衰竭、降低病死率的重要策略。

1 肝硬化发感染的危险因素

肝硬化患者肝脏储备功能低下,天然免疫和获得性免疫防御能力、清除微生物及其毒素的能力严重受损、低蛋白血症和门脉高压引起的肠粘膜水肿、肠壁屏障功能减退易于发生肠道菌群移位等,各种感染风险显著增加[2]。失代偿期肝硬化患者并发消化道出血、腹水等并发症,由于原发病或感染反复多次住院及浸入性操作,均可导致感染,或在多次应用抗菌药物、院内特殊菌群感染基础上,发生多重耐药菌(MDR)或真菌感染等难治性感染。

2 肝硬化并发感染的常见类型

2.1 病毒感染:上呼吸道感染和病毒性肺炎是肝病患者常见的感染类型,包括流行性感冒病毒、EB病毒(EBV)、巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。近年来,COVID-19在全球范围内流行,肝病患者合并COVID-19感染已成为常见感染类型之一。肝硬化患者感染COVID-19约20%发生慢性加急性肝衰竭(ACLF)或急性肝功能失代偿,Child-Pugh B级和C级失代偿期肝硬化合并COVID-19感染患者病死率分别达43.3%和63%[3]。COVID-19感染患者可因全身炎症反应、病毒直接侵及肝细胞、继发细菌或真菌感染以及抗病毒等药物的应用而加剧肝损伤。因此,对于肝硬化合并COVID-19感染者应加强支持和护肝治疗,积极处理COVID-19感染时应尽量避免多种药物的联合应用。

2.2 细菌感染:据全球多中心研究报道[4],细菌感染是肝硬化患者最常见的感染类型,包括呼吸系统、腹腔、泌尿道、皮肤/软组织感染及自发性菌血症等,其中MDR感染为34%,主要为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌(ESBL-E)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌等感染;广泛耐药菌(XDR)感染为8%,主要为耐碳青霉烯肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。在中国人群,44.1%肝硬化患者发生耐药菌感染,多为呼吸道和腹腔感染,以ESBL-E和MRSA感染多见,是肝硬化和ACLF患者28d病死率增高的主要原因[5]

2.2.1肝硬化合并脓毒症:由于肝硬化患者机体防御能力低下,或由于MDR或XDR等感染,未能及时获得有效的抗菌治疗,均可发生脓毒症或SIRS。50%~70%肝功能失代偿并发感染患者出现SIRS[4],导致多器官功能受损,伴循环、细胞和代谢功能障碍而出现感染中毒性休克,危及生命。应在立即液体复苏、强化护肝和支持治疗的基础上,采取经验性联合抗菌药物治疗。一旦确定病原菌及药敏结果,及时调整抗菌药物。一般疗程为7~14天,严重感染者可治疗至6周以上。

2.2.2肝硬化经典感染与新型诊断标志物:急性炎症反应血清标志物C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)为监测感染的常用指标。重症肝病患者CRP ≥ 10ng/ml、PCT ≥ 0.5μg/ml,应高度疑似细菌感染。PCT诊断细菌感染的灵敏度和特异度均高达95%以上,诊断脓毒血症和感染中毒性休克特异度达100%。外周血淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)亦为肝硬化并发感染的重要指标。当CTP >9分、MELD >18分、CRP>9.2 mg/L,LMR<2.014或NLR > 3.957,应考虑细菌感染[6],及时启动经验性抗菌药物治疗。研究报道,血浆巨噬细胞活化的标志sCD163可作为肝硬化患者并发感染严重程度和评判28d生存率的独立预测因素[7]

2.3 肝硬化并发侵袭性真菌感染(IFI):2022年2月,中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组发布了《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》[8]。重症肝病患者并发真菌感染临床表现缺乏特异性,对于基础肝病治疗恢复慢或出现病情反复,伴发热或其他感染症状、体征,抗菌药物治疗无效的患者,要积极行胸部CT检查及IFI相关实验室检查,排查真菌感染。常见的病原菌为念珠菌属和曲霉属,多见于应用糖皮质激素或广谱抗菌药物治疗患者,可无典型的呼吸道症状,或伴有发热、咳嗽、咳白色黏痰或痰中带血,少数咯血,可有气促、胸痛等,肺部电子计算机断层扫描(CT)呈现典型的结节实变影,伴有空洞或晕轮征。血清半乳甘露聚糖抗原(GM)和1,3-β-D葡聚糖抗原检测诊断的灵敏度和特异度均达80%以上。

2.4 肝硬化并发噬血细胞综合征(HPS):HPS亦称噬血细胞性淋巴组织增生症(HLH))[9],是由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征,病毒(EBV多见)、细菌和真菌感染均可诱发,表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少为典型临床三联征,伴有肝功能损害进行性加重、骨髓或组织细胞噬血现象,亦可累及中枢神经系统、呼吸、循环和泌尿系统,部分患者伴有皮疹。肝病患者并发HPS可导致严重的胆汁淤积,甚或肝功能衰竭。因此,对于肝硬化患者出现高热伴全血细胞减少、肝损伤或黄疸进行性加重,应及时进行HPS相关特异性检查,包括血脂、血清铁蛋白、NK细胞活性、可溶性白细胞介素-2受体/sCD25和骨髓像检查,并在针对诱发病因采取有效措施的基础上,及早应用糖皮质激素,或联合应用依托泊苷、甲氨蝶呤等方案[10],必要时联合人工肝支持治疗,亦可考虑造血干细胞移植。

3 肝硬化并发感染的治疗原则与主要措施

一经诊断肝硬化并发感染,应在加强护肝、支持的基础上,立即开始有效抗感染治疗。感染可诱发急性肾损伤或肝肾综合征、感染性休克和凝血功能障碍,加强护肝、对症支持治疗为挽救患者生命的关键措施之一。

3.1 护肝及对症支持治疗:综合肝功能损伤情况,应用口服或静脉输注护肝、降酶、退黄药物,如复方甘草酸苷、异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸(优思弗)等。对于失代偿期肝硬化低蛋白血症患者应积极补充白蛋白,对于腹腔感染患者可参照中国2019年版《肝硬化诊治指南》[11]和《肝硬化腹水及相关并发症指南》[12],联合应用放腹水、利尿剂、白蛋白和血管活性药物(特利加压素或小剂量去甲肾上腺素),并监测肾脏功能、电解质和血氨。发表于Lancet关于“人血白蛋白在失代偿期肝硬化患者中长期应用的开放性、随机研究(ANSWER)”报道,采用人血白蛋白治疗1个月血清白蛋白达40.0g/L为肝硬化腹水患者生存获益的关键预测指标。对于低钠低钾血症患者,可根据其程度选择口服补充或静脉补充高渗盐和氯化钾,尽快调整其至正常。对于高氨血症或肝性脑病患者,应用门冬氨酸鸟氨酸,调整肠道内环境。中国《终末期肝病合并感染诊治专家共识》[13]和《终末期肝病临床营养指南》[14]均强调营养支持的重要性。

3.2 抗感染治疗:目前,病毒感染尚无特效药物治疗。对于流感病毒感染患者,口服奥司他韦可缩短病程。对于EBV、CMV和单纯疱疹病毒感染者,可分别选用更昔洛韦、阿昔洛韦或膦甲酸钠治疗[15,16]

对于细菌感染,应首选三代头孢菌素。医院感染、预防性应用抗菌药物、曾感染耐药细菌或近期应用三代头孢菌素患者,建议选用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂或碳青霉烯类抗菌药物。对于MRSA感染加用糖肽类抗生素,选用万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁。治疗48~72h评估治疗效果,疗效肯定者可不考虑细菌培养结果继续原方案治疗,疗效差者应进一步明确病因及致病菌,调整抗菌药物。重症感染进展迅猛,遵循“重拳猛击”原则,早期应用广谱强效抗菌素,并依据药敏试验结果采取降阶梯治疗。耐药菌感染常为产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌,可选用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮钠/舒巴坦钠或碳青霉烯类,如亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南[17]。治疗MRSA、耐青霉素链球菌和耐药肠球菌(如屎肠球菌)感染的一线药物为万古霉素,亦可选用去甲万古霉素或替考拉宁。对于肾功能不全患者可选用替加环素。利奈唑胺对MRSA抗菌效果良好,但由于其骨髓抑制作用,肝硬化伴脾功能亢进所致血小板减少患者慎用。

肺真菌病的抗感染药物选择需综合考虑药物疗效和安全性。对于肺念珠菌病,首选棘白菌素类,如卡泊芬净或米卡芬净。对于肺曲霉菌病,首选伏立康唑,疗效差或不能耐受患者换用卡泊芬净或米卡芬净。疗程为治疗持续至症状消失,或支气管分泌物真菌培养连续2次阴性,或者肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。此外,对于毛霉菌病,应用两性霉素B脂质体,对于肺孢子菌病,选用复方磺胺甲噁唑[18],但多预后差。

3.3 影响肝硬化合并感染患者疗效及转归的因素

肝硬化患者发生感染者的年龄、肝脏储备功能,如Child-Pugh积分、MELD评分、脓毒血症相关器官衰竭快速连续评分、粒细胞/淋巴细胞比值、CRP、感染来源(社区或院内感染)、是否多重耐药菌感染、抗感染治疗效果和护理活动评分等[18]均对预后有一定的影响。

本文摘自:南月敏,李佳峥.述评:肝硬化与感染.实用肝脏病杂志,2022,25(5):609-611.(题目及内容略作修改)



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