资料来源：爱肝联盟，2022-09-23 18:23

作者：河北医科大学第三医院中西医结合肝病科 南月敏,李佳峥

25%～35%肝硬化住院患者存在感染，为正常人群的4～5倍。失代偿期肝硬化患者感染率为67%^[1]，可发生各种病原体感染，包括病毒、衣原体、支原体、细菌和真菌。感染部位包括肺部、胸腹腔、胆道、泌尿系、肠道、皮肤和软组织等。部分患者发生自发性菌血症，严重者可发生脓毒症、感染性休克和全身性炎症反应综合征（SIRS），累及肾脏、血液系统等，危及生命。因此，提高对肝硬化患者感染的认识、及早发现、及时采取有效药物治疗、加强支持疗法是控制感染、降低肝脏及相关器官功能衰竭、降低病死率的重要策略。

1 肝硬化并发感染的危险因素

肝硬化患者肝脏储备功能低下，天然免疫和获得性免疫防御能力、清除微生物及其毒素的能力严重受损、低蛋白血症和门脉高压引起的肠粘膜水肿、肠壁屏障功能减退易于发生肠道菌群移位等，各种感染风险显著增加^[2]。失代偿期肝硬化患者并发消化道出血、腹水等并发症，由于原发病或感染反复多次住院及浸入性操作，均可导致感染，或在多次应用抗菌药物、院内特殊菌群感染基础上，发生多重耐药菌（MDR）或真菌感染等难治性感染。

2 肝硬化并发感染的常见类型

2.1 病毒感染：上呼吸道感染和病毒性肺炎是肝病患者常见的感染类型，包括流行性感冒病毒、EB病毒（EBV）、巨细胞病毒、疱疹病毒等感染。近年来，COVID-19在全球范围内流行，肝病患者合并COVID-19感染已成为常见感染类型之一。肝硬化患者感染COVID-19约20%发生慢性加急性肝衰竭（ACLF）或急性肝功能失代偿，Child-Pugh B级和C级失代偿期肝硬化合并COVID-19感染患者病死率分别达43.3%和63%^[3]。COVID-19感染患者可因全身炎症反应、病毒直接侵及肝细胞、继发细菌或真菌感染以及抗病毒等药物的应用而加剧肝损伤。因此，对于肝硬化合并COVID-19感染者应加强支持和护肝治疗，积极处理COVID-19感染时应尽量避免多种药物的联合应用。

2.2 细菌感染：据全球多中心研究报道^[4]，细菌感染是肝硬化患者最常见的感染类型，包括呼吸系统、腹腔、泌尿道、皮肤/软组织感染及自发性菌血症等，其中MDR感染为34%，主要为产超广谱β内酰胺酶肠杆菌（ESBL-E）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌、铜绿假单胞菌和鲍氏不动杆菌等感染；广泛耐药菌（XDR）感染为8%，主要为耐碳青霉烯肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。在中国人群，44.1%肝硬化患者发生耐药菌感染，多为呼吸道和腹腔感染，以ESBL-E和MRSA感染多见，是肝硬化和ACLF患者28d病死率增高的主要原因^[5]。

2.2.1肝硬化合并脓毒症：由于肝硬化患者机体防御能力低下，或由于MDR或XDR等感染，未能及时获得有效的抗菌治疗，均可发生脓毒症或SIRS。50%～70%肝功能失代偿并发感染患者出现SIRS^[4]，导致多器官功能受损，伴循环、细胞和代谢功能障碍而出现感染中毒性休克，危及生命。应在立即液体复苏、强化护肝和支持治疗的基础上，采取经验性联合抗菌药物治疗。一旦确定病原菌及药敏结果，及时调整抗菌药物。一般疗程为7～14天，严重感染者可治疗至6周以上。

2.2.2肝硬化经典感染与新型诊断标志物：急性炎症反应血清标志物C反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）为监测感染的常用指标。重症肝病患者CRP ≥ 10ng/ml、PCT ≥ 0.5μg/ml，应高度疑似细菌感染。PCT诊断细菌感染的灵敏度和特异度均高达95%以上，诊断脓毒血症和感染中毒性休克特异度达100%。外周血淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）亦为肝硬化并发感染的重要指标。当CTP >9分、MELD >18分、CRP>9.2 mg/L，LMR<2.014或NLR > 3.957，应考虑细菌感染^[6]，及时启动经验性抗菌药物治疗。研究报道，血浆巨噬细胞活化的标志sCD163可作为肝硬化患者并发感染严重程度和评判28d生存率的独立预测因素^[7]。

2.3 肝硬化并发侵袭性真菌感染（IFI）：2022年2月，中国研究型医院学会肝病专业委员会重症肝病学组、中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组发布了《重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识》^[8]。重症肝病患者并发真菌感染临床表现缺乏特异性，对于基础肝病治疗恢复慢或出现病情反复，伴发热或其他感染症状、体征，抗菌药物治疗无效的患者，要积极行胸部CT检查及IFI相关实验室检查，排查真菌感染。常见的病原菌为念珠菌属和曲霉属，多见于应用糖皮质激素或广谱抗菌药物治疗患者，可无典型的呼吸道症状，或伴有发热、咳嗽、咳白色黏痰或痰中带血，少数咯血，可有气促、胸痛等，肺部电子计算机断层扫描（CT）呈现典型的结节实变影，伴有空洞或晕轮征。血清半乳甘露聚糖抗原（GM）和1，3-β-D葡聚糖抗原检测诊断的灵敏度和特异度均达80%以上。

2.4 肝硬化并发噬血细胞综合征（HPS）：HPS亦称噬血细胞性淋巴组织增生症（HLH)）^[9]，是由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征，病毒（EBV多见）、细菌和真菌感染均可诱发，表现为持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少为典型临床三联征，伴有肝功能损害进行性加重、骨髓或组织细胞噬血现象，亦可累及中枢神经系统、呼吸、循环和泌尿系统，部分患者伴有皮疹。肝病患者并发HPS可导致严重的胆汁淤积，甚或肝功能衰竭。因此，对于肝硬化患者出现高热伴全血细胞减少、肝损伤或黄疸进行性加重，应及时进行HPS相关特异性检查，包括血脂、血清铁蛋白、NK细胞活性、可溶性白细胞介素-2受体/sCD25和骨髓像检查，并在针对诱发病因采取有效措施的基础上，及早应用糖皮质激素，或联合应用依托泊苷、甲氨蝶呤等方案^[10]，必要时联合人工肝支持治疗，亦可考虑造血干细胞移植。

3 肝硬化并发感染的治疗原则与主要措施

一经诊断肝硬化并发感染，应在加强护肝、支持的基础上，立即开始有效抗感染治疗。感染可诱发急性肾损伤或肝肾综合征、感染性休克和凝血功能障碍，加强护肝、对症支持治疗为挽救患者生命的关键措施之一。

3.1 护肝及对症支持治疗：综合肝功能损伤情况，应用口服或静脉输注护肝、降酶、退黄药物，如复方甘草酸苷、异甘草酸镁、丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸（优思弗）等。对于失代偿期肝硬化低蛋白血症患者应积极补充白蛋白，对于腹腔感染患者可参照中国2019年版《肝硬化诊治指南》^[11]和《肝硬化腹水及相关并发症指南》^[12]，联合应用放腹水、利尿剂、白蛋白和血管活性药物（特利加压素或小剂量去甲肾上腺素），并监测肾脏功能、电解质和血氨。发表于Lancet关于“人血白蛋白在失代偿期肝硬化患者中长期应用的开放性、随机研究（ANSWER）”报道，采用人血白蛋白治疗1个月血清白蛋白达40.0g/L为肝硬化腹水患者生存获益的关键预测指标。对于低钠低钾血症患者，可根据其程度选择口服补充或静脉补充高渗盐和氯化钾，尽快调整其至正常。对于高氨血症或肝性脑病患者，应用门冬氨酸鸟氨酸，调整肠道内环境。中国《终末期肝病合并感染诊治专家共识》^[13]和《终末期肝病临床营养指南》^[14]均强调营养支持的重要性。

3.2 抗感染治疗：目前，病毒感染尚无特效药物治疗。对于流感病毒感染患者，口服奥司他韦可缩短病程。对于EBV、CMV和单纯疱疹病毒感染者，可分别选用更昔洛韦、阿昔洛韦或膦甲酸钠治疗^[15，16]。

对于细菌感染，应首选三代头孢菌素。医院感染、预防性应用抗菌药物、曾感染耐药细菌或近期应用三代头孢菌素患者，建议选用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂或碳青霉烯类抗菌药物。对于MRSA感染加用糖肽类抗生素，选用万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁。治疗48～72h评估治疗效果，疗效肯定者可不考虑细菌培养结果继续原方案治疗，疗效差者应进一步明确病因及致病菌，调整抗菌药物。重症感染进展迅猛，遵循“重拳猛击”原则，早期应用广谱强效抗菌素，并依据药敏试验结果采取降阶梯治疗。耐药菌感染常为产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌，可选用含β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮钠/舒巴坦钠或碳青霉烯类，如亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南^[17]。治疗MRSA、耐青霉素链球菌和耐药肠球菌（如屎肠球菌）感染的一线药物为万古霉素，亦可选用去甲万古霉素或替考拉宁。对于肾功能不全患者可选用替加环素。利奈唑胺对MRSA抗菌效果良好，但由于其骨髓抑制作用，肝硬化伴脾功能亢进所致血小板减少患者慎用。

肺真菌病的抗感染药物选择需综合考虑药物疗效和安全性。对于肺念珠菌病，首选棘白菌素类，如卡泊芬净或米卡芬净。对于肺曲霉菌病，首选伏立康唑，疗效差或不能耐受患者换用卡泊芬净或米卡芬净。疗程为治疗持续至症状消失，或支气管分泌物真菌培养连续2次阴性，或者肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。此外，对于毛霉菌病，应用两性霉素B脂质体，对于肺孢子菌病，选用复方磺胺甲噁唑^[18]，但多预后差。

3.3 影响肝硬化合并感染患者疗效及转归的因素

肝硬化患者发生感染者的年龄、肝脏储备功能，如Child-Pugh积分、MELD评分、脓毒血症相关器官衰竭快速连续评分、粒细胞/淋巴细胞比值、CRP、感染来源（社区或院内感染）、是否多重耐药菌感染、抗感染治疗效果和护理活动评分等^[18]均对预后有一定的影响。

本文摘自:南月敏,李佳峥.述评：肝硬化与感染.实用肝脏病杂志，2022，25(5):609-611.(题目及内容略作修改)