资料来源：科学的历程，2022-09-16 17：29

摘要：出版偏倚指已发表内容没有准确代表所有证据，研究结果与真实情形出现系统性偏差。医学领域的出版偏倚存在多种形式，会带来负面影响持久的假阳性，降低系统评价和荟萃分析质量，错误引导医疗政策的制定和未来研究方向。历史上，抗流感药物奥司他韦存在出版偏倚，夸大了效用、低估了副作用，进而错误引导公共卫生政策制定，威胁到患者健康。本文对“奥司他韦事件”做了进一步延展性思考：突发重大公共卫生事件可能会因时间敏感性而放大特定类型的出版偏倚，还会因风险的陌生性、伦理规范的变化、治疗终点的差异、限制使用随机对照试验等特点，影响研究者的自由度，进而可能加剧出版偏倚。从哲学的、技术的、政策的层面评估和克服出版偏倚，需要科学哲学、科学社会学和科学政策学等多学科角度的磋商与协作。

全球性重大公共卫生事件的预防和治理越来越呈现出规制性科学的特点。规制性科学的质量很大程度上依赖于对已有研究数据和研究类型的全面考察。考察工作决定了在公共卫生事件发生时相关决策的质量。人为因素可能会造成数据出现偏差，进而可能误导决策、损害公众利益。在科研界，尤其是在医药领域，出版偏倚现象并不鲜见。出版偏倚的含义是：选择性地发表部分数据，致使发表数据在反映研究对象性质上出现系统性偏差。在公共卫生事件的响应中，出版偏倚曾引发学界对客观性如何被改写、出版偏倚如何误导干预措施的制定、如何伤害到患者权益等的讨论。近年来，埃博拉病毒疫情、中东呼吸综合征疫情、“新冠肺炎”疫情等，为突发或重大公共卫生事件中的出版偏倚提供了探讨契机。突发性质中包含的时间敏感性、风险的陌生性、救治手段的有限性等特征，使出版偏倚在突发公共卫生事件中呈现不同特点。这些特点可能放大出版偏倚问题，甚至带来更严重的后果。本文将以抗流感药奥司他韦为例，总结出版偏倚的类型，探讨出版偏倚在突发重大公共卫生事件中可能被放大的原因，以及出版偏倚造成的科学客观性危机和科学伦理问题。出版偏倚所指认的，是介于实验室研究和科学的社会运行之间的灰色而广袤的区域，在这之中学术研究的规范性以隐秘的方式被改动。当出版偏倚与医学、救治等问题联系在一起时，出版偏倚指向伦理维度。

一、出版偏倚中的奥司他韦：从“明星药”到被降级

偏倚指发生在实验、研究、数据分析、结论报告、出版等阶段的系统性偏差。出版偏倚是指发生在出版阶段的偏倚。当出版偏倚发生时，出版的结论往往是假阳性—对研究对象真实情形的扭曲。在医药研究领域，假阳性意味着危险或错误的疗法、药物被认为是安全有效的。历史上，万络①、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂②和奥司他韦的效用被夸大、副作用被遮蔽，均起因于出版偏倚。“奥司他韦事件”表现出多种出版偏倚类型和出版偏倚的不良后果。审视这一事件，首先需要了解该药临床试验期研究者对研究者自由度③的不当使用。

从21世纪初开始，多国政府大量储备或使用抗流感药物奥司他韦（一种神经氨酸酶抑制剂，商品名“达菲”），依据是2003年一项认为奥司他韦能预防和治疗流感并发症、降低住院率的荟萃分析。这些功能涉及个人安危、医疗系统和社会运转，是流行病期间政府和公众最关心的议题。国际循证医学协作组和《英国医学杂志》经过近5年调查，确认奥司他韦是出版偏倚的产物。

20世纪90年代中期，跨国制药巨头罗氏（Roche）想开发新型的口服抗流感药，当时葛兰素史克（GlaxoSmithKline）研发的抗流感药扎那米韦已经完成II期临床测试，罗氏抱着商业竞争的心态，决定加速研究，让口服剂奥司他韦能赶在扎那米韦之前，于2000年上市。1997年，I期临床试验证明奥司他韦吸收良好。根据规定，II期受试对象必须是真正的患者，但1997年5月并非流感高发期，患者人数较少。为此，罗氏招募了大部分为年轻人的117名健康的志愿者，在他们的鼻腔内涂抹流感病毒。研究显示了两个结论：一是奥司他韦组患流感平均时间为53小时，安慰剂组平均时间95小时。二是口服奥司他韦能有效预防和治疗甲型流感。[1]III期多中心临床试验需要更多的真正患者，且按照方案要求，患者应在流感症状出现48小时内开始服药。然而实际上，由于绝大多数流感患者在症状刚出现时不急于就诊，因而罗氏很难招募到足够数量的患者。加上1997年冬季流感来得晚且很温和，罗氏为寻找足够的病患，只能来到流感爆发地区进行招募。

从1997年11月至1998年4月，罗氏根据症状招募到1355例受试者，低于统计学期望值。这些受试者包括真正的流感患者和因其他疾病出现流感样症状的非流感患者。研究者必须予以区分，否则将影响新药真实疗效的评价，但研究者未能进行区分。在发表文献中，这1355名病人都被归为流感患者。而奥司他韦事件最终的审查发现，其中大部分不是真正的流感患者。因此，奥司他韦减少流感时间的效果就类似于非甾体抗炎药。[2]III期试验显示流感消退时间比安慰剂组早36小时，满足FDA“将流感症状减少一天”的要求。III期试验是奥司他韦上市前的大规模试验之一，但试验数据60%未发表，[3]也很少在规范性文件中提及。[4]108

从1997至2001年，奥司他韦在成人中进行了12项随机对照试验，在儿童中也开展了由罗氏资助的若干项随机对照研究，后者的结论是奥司他韦能使儿童流感恢复时间缩短36小时，发热时间减少25小时。[5]但奥司他韦是否能阻止流感并发症、降低住院率、住院数，这些试验的样本数还没有大到能提供具有统计学显著性的结论。1999年，奥司他韦获得FDA批准。但FDA认为并无证据显示奥司他韦能减少并发症、住院率、死亡率。FDA不允许罗氏将这些功能写在产品宣传资料中。[6]

2003年，《内科医学总览》（Archive of Internal Medicine）发表了一篇奥司他韦治疗与流感相关的下呼吸道并发症和住院影响的荟萃分析。该项分析，以及分析所基于的10项奥司他韦随机对照研究，均受罗氏公司赞助、均有罗氏的参与，外聘研究者也受罗氏资助。[7]这10项研究中，只有2篇分别发表在《美国医学会杂志》和《柳叶刀》上，另外的8篇研究由药品生产商私下提供给研究人员，其中5篇为会议公报，1篇为会议摘要、1篇为会议文稿、1篇为资料。这篇荟萃分析声称，奥司他韦能预防和治疗流感，能降低高危病人和其他成人的下呼吸道感并发症、减少抗生素的使用、减少住院数和住院率。这一结论在奥司他韦意见书中被广泛引用。2005年，高致病性禽流感H5N1在全球肆虐，罗氏为扩大奥司他韦知名度，捐了300万盒给世界卫生组织。在世界卫生组织的推荐下，许多国家开始建设奥司他韦储存库。

2009年，H1N1流感爆发，澳大利亚邦德大学研究人员试图研究奥司他韦抗流感的有效性，但因无法从罗氏获得足够数据，研究最终夭折。澳大利亚和英国政府希望国际权威的非营利性循证医学组织国际循证医学协作组（Cochrane）迅速更新对现有神经氨酸酶抑制剂的系统评价。Cochrane在2009年之前，基于对已出版文献、研究者、医药公司的信任，认可了奥司他韦能减少并发症、降低住院率的结论。

日本儿科医生林敬次提出奥司他韦基础研究和荟萃分析均有罗氏的赞助和参与，并提醒Cochrane未发表的8篇研究对确认奥司他韦真实功效至关重要。如果只有2篇发表，就没有足够的信息去评估奥司他韦研究方法的合理性、结论的可靠性、未发表数据的可应用性。[7]Cochrane在立即展开的审查中，发现奥司他韦安全性、有效性证据不连贯，甚至存在矛盾。[2]Cochrane先后找到荟萃分析的作者和罗氏，要求他们提供完整的研究报告，但罗氏拒绝。

在罗氏和Cochrane展开拉锯战的同时，政府和公共卫生机构基于奥司他韦的“预防”和“治疗”功能加大囤药力度。2009年，96个国家共储备了可供3.5亿人使用的奥司他韦。[8]2010年，在H1N1流感全球爆发之前，世界卫生组织将奥司他韦列入“必备药物”清单，并再次鼓励政府和机构购买奥司他韦，主要依据是基于10项研究的荟萃分析。多国政府因担心流感会在全球传播，继续投入数十亿美元储备药品。[8]

2009年，Cochrane急性呼吸道感染评审组针对可利用的、有限的公开数据进行分析，得出了阴性结论：如果不包括原先论文中提及的8篇未发表的研究数据，就没有充分的证据来确定奥司他韦是否能有效减少并发症、抗生素使用和住院天数。此外，根据上市后针对成人和儿童的8个IV期临床试验，推断奥司他韦会增加幻听、自杀、睡眠中猝死的几率，并不适用于季节性流感的预防和治疗。2012年Cochrane在《英国医学杂志》上发表了公开信，公开质疑奥司他韦的有效性和安全性，要求罗氏公司公开实验数据供第三方组织评估。

2013年，罗氏终于答应公开奥司他韦的所有74项由罗氏赞助的临床试验数据。但公开前罗氏对这些报告进行了修订，重新编辑涉及隐私、敏感和有关商业机密的数据。Cochrane和《英国医学杂志》合作，陆续获取了未发表的奥司他韦数据。最终，Cochrane获得来自欧洲药品管理局（EMA）、葛兰素史克、罗氏的107份临床研究报告，索回了临床试验数据，并将这些报告和试验置于同行评议中，以保证其透明度。Cochrane还评估了FDA、EMA、日本厚生劳动省等机构做出的药品评价。Cochrane将满足完整性、内部连贯性、外部连贯性标准的47份报告纳入正式分析。[9]

这份被Cochrane视为“唯一基于完整临床报告的奥司他韦疗效的独立研究”显示了几个重要结论：一是在治疗轻症流感方面，奥司他韦将成人流感症状缩短16.8小时，儿童可减少29小时；二是奥司他韦较安慰剂使成人患者的流感样症状持续时间缩短了半天，但不能证实可阻断流感病毒传播或降低住院率；三是不存在令人信服的证据能证明奥司他韦能预防流感，不能减少肺炎、心肌炎、鼻窦疾病等流感并发症；四是奥司他韦可引发恶心、呕吐、头痛、精神疾病、肾病、高血糖等的副作用有可能被长期低估。[9]

报告的研究者们还是认同奥司他韦对流感有一定作用，但认为在评估药品时要审慎考虑其收益与可能风险。Cochrane同样质疑奥司他韦抑制流感病毒传播的能力，而这是各国政府很看重的功能，该功能可以为开发抗流感疫苗留出时间，放缓疾病传播速度，减少高峰期被感染人数，防止医疗系统不堪负重和社会停摆。2017年，世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在更新必需药物清单时，将奥司他韦从必备药物降级为辅助药物；将其适用范围缩小到“危重症的住院患者”。WHO认为，在奥司他韦事件中，应获得的警示是：保证所有试验和个体患者数据都是可获取的；对奥司他韦疗效的信赖会阻碍对流感真正有效的药品的研发，这将再次损害公众利益。[6]

出版偏倚问题的存在，致使Cochrane认为关于奥司他韦的很多试验存在偏倚的风险极高。这意味着出版偏倚可引发系统性的信任危机。评价者再次回溯奥司他韦的相关研究，发现已经发表的研究，不仅存在对完整临床实验数据的选择性报告，还存在“幽灵作者”问题（奥司他韦原始研究的部分作者受雇于罗氏，但他们未出现在作者名单上）。此外，出版偏倚引发的假阳性不仅意味着将危险、错误的药物视为有效的，从而引发伤害，也意味着资源的错误配置和浪费，如多国政府花费巨额公共资金储备大量奥司他韦。

二、“奥司他韦事件”中的出版偏倚类型

奥司他韦之所以在若干种流感药物中“脱颖而出”，说明了出版偏倚中的一个现象：相较于研究设计或研究质量，结果的强度和导向可能是决定是否发表的重要因素。在研究者方，代表结果强度的高统计学显著性一般通过“选择”（不发表不显著的结论）和“效应放大”（提升统计学显著性）实现。期刊出于高引用率和影响因子方面的考虑，也可能更青睐具备高度统计学显著性的结论。基于不同的选择和效应放大方法，奥司他韦事件中出现了几种重要的出版偏倚：

（1）阳性结果偏倚。具有统计学显著性的结果（阳性结果）比低显著性或支持零假设的结果（阴性结果）更易发表。编辑、期刊、同行评审更愿意选择阳性结果。[10]164-165阳性结果偏倚可能源自结果的选择性报告，所以有时会被视为不完整结局报告偏倚。研究者在撰写报告时，有选择地报告表征阳性结果的结局指标，而忽略表征阴性结果的结局指标。[11]91比如，2003年奥司他韦荟萃分析只选择了2篇文献，奥司他韦60%III期临床试验结果并未发表。

（2）确认偏倚。当研究结果与研究者或研究赞助者的兴趣、期望或预设相符时，就可能出现确认偏倚。比如，当研究结果支持特定产品，将有利于公司盈利；当结果符合研究者的期待，研究者会认为结果更可能发表，有助于职业晋升。在科学研究商业化的趋势下，以及紧急研究活动中商业直接参与这一现实，确认偏倚会与赞助行为有直接关联，研究大多会得出有利于赞助方利益的结论。[10]166-167奥司他韦是罗氏的产品，该药的基础研究和荟萃分析均受罗氏的赞助，因而有理由认为所有选择性发表的行为存在经济动机。

（3）热点偏倚。指对于突发性事件的显著偏倚。当科学界或社会广泛关注某个议题时，会导致对该议题的出版兴趣陡增，从而可能出现这种偏倚。热点偏倚的第一种表现是：研究本身有价值却未发表；第二种表现：为了响应热点事件、迅速做出决策，或是迫于社会压力，出版初步的甚至是不可靠的结论，又或者公布早期阳性结论，不公布阴性结论。[10]165罗氏在1997年至1998年间为与扎那米韦竞争上市时间，以不规范的方式完成奥司他韦II和III期试验，体现了第二种类型的热点偏倚。

不同类型的偏倚之间并不孤立，有时在性质上重叠或相互强化。无论是哪种出版偏倚，都损害了两类重要的科学规范：客观性和开放性。[12]155出版偏倚使他人难以发现错误，从而支持、反对或完善某个理论，也难以通过数据的完整使用推动知识积累。出版偏倚损害了科学的自我修正能力。在医学和公共卫生领域，出版偏倚还有更加特殊的影响。

三、延展性思考：突发重大公共卫生事件响应中的出版偏倚

奥司他韦针对的是涉及大量人群的季节性流感，奥司他韦事件供人们审视了医学研究中的出版偏倚。21世纪以来，SARS、新型禽流感、埃博拉病毒、中东呼吸综合征、“新冠肺炎”等疫情更带来了警示：在当今人畜共患病占主导的情况下，新型公共卫生危机更可能是突发且严重的。在响应这类危机时，常规类型的偏倚可能会被放大，新型偏倚可能会出现，出版偏倚就可能更容易出现并带来更严重的后果。常规时期研究的动机、规范、方法论在这类事件期间发生变化，进而为研究带来诸多不确定性。如果研究者在应对不确定性时不当地使用研究者自由度，就有可能增加假阳性几率，出版偏倚便有了发生的可能性。这些可能的变化有：

（1）风险的陌生性和对有效干预措施的渴求。因事件和风险的陌生性以及为防止事态向不可控的方向发展，公众和政府都渴盼有效的医疗干预措施。对研究者和出版方来说，相较于常规医学研究时期，可能对弱阳性结论有更大偏好。以药品为例，研究者无需提供一种特别有效的药，而只需比安慰剂或现有药品好一点。正如在奥司他韦事例中，两篇发表的研究都是与安慰剂而非当时已有的药品进行对照，且FDA批准该药，不是因为其效用显著，而是认为在抗流感药物稀缺的情况下，奥司他韦为重大公共健康问题提供了一个可选项。[13]在无需高度显著的情况下，研究者更容易通过不适当地使用研究者自由度来达到期刊满意的统计学显著性。当公众希望能有及时有效的干预措施来保障安全时，其风险认知和规避的模式会发生变化，这一事实也在反向影响研究质量、性质、结果、出版的研究和证据类型。

（2）时间敏感性引发对研究的限制和新类型出版偏倚。突发重大公共卫生事件的时间敏感性可能会使科学响应无法以标准方式进行。比如，在这类事件发生后，往往是多个研究团队攻关同一问题。聚焦性的研究可能会限制研究活动的正常开展：不同试验都在争取受试者，那么对每一项研究来说，符合试验设计要求的受试者可能数量不足，受试者不能很好地代表真实的患者整体。如在“新冠肺炎”疫情期间，新药瑞德西韦被淹没在200余项研究中。众多临床研究分割了有限的患者资源。时间敏感性同样会限制干预措施的应用：在紧急情况下，医药学界很难在短时间内研发一种干预手段，这时可能会“老药新用”，如在“新冠肺炎”疫情中使用（或计划使用）奥司他韦、艾滋病治疗药物洛匹那韦，甚至是抗疟疾药物羟氯喹。公共卫生事件的突发性和低重复性还可能导致在研究者或出版方处，出现诸如“缺乏兴趣偏倚”这样的新型出版偏倚[10]166。因突发事件具有时效性，之后可能会放弃在响应阶段开始的研究，因为已经不再是热点或事件已经结束。

（3）突发重大情形下对随机对照试验的限制使用。突发重大公共卫生事件中，临床研究不适合使用随机对照试验。随机对照试验可能让严重的患者未获得特定疗法，这违背了“保护受试者权益”和“患者最佳受益”的临床医学伦理准则。当研究者使用观察性研究、自然式研究等非随机对照试验方法时，因为多种混杂因素的存在，可能引入选择性报告偏倚、数据缺失偏倚等类型的偏倚，不能为研究提供高质量等级的数据。2009年H1N1流感爆发时，奥司他韦研究者进行了一项观察性试验，就得出了与大部分奥司他韦研究不同的结论：奥司他韦能缓解并发症、降低住院率。随机对照试验是目前获取最高等级证据的途径，但在紧急和严重情况下，随机对照研究受限，也增加了研究者不当使用研究者自由度的风险。

（4）伦理变量生成和应对中治疗规范的变化。伦理变量指伦理准则如何在实验组织和实施的过程中被改写。当陌生的疾病正构成威胁时，一些在常规医学研究时期应严格遵照的流程会发生变动。如：缩短某种可能的突破性治疗的试验周期；将未注册的干预措施作为潜在的预防或治疗方法；未经证实的治疗可获得性增加；（对常规项目或常规数据分析）实行审查豁免或加快审查；[10]72实施研究性疗法；④实施“同情用药”（实质是一种拓展性临床试验，对一些无药可施的危重症患者使用未被充分验证或批准的新药，如在“新冠肺炎”疫情中计划给危重症患者使用抗埃博拉病毒和中东呼吸综合征病毒、尚未获批的瑞德西韦）。这些现实使重大突发公共卫生事件中，研究与实践的界限相对模糊，实践性更显著。实践要求一种让证据灵活通达应用的明智，这时研究者也面临如何合理、诚实运用研究者自由度的挑战。

（5）医疗终点差异及其引发的价值偏好变化。在急发、严重和陌生的公共卫生事件发生时，医疗更加关注短期效应，如降低死亡率、提高存活率、降低住院率。而常规医学研究会关注短期和包括生存质量在内的长期效应，这契合了医学研究追求知识积累的主旨，即治疗终点的差异首先涉及到研究/实践界限的模糊。这一差异同时取决于在紧急情况下价值偏好的变化，这些变化显示出人类在不同情境中对风险的感知。突发事件中，患者求生的欲望、政府对社会恢复到安宁和平稳的愿望，使两者愿意接受的风险比在非突发事件中能接受的风险更大，这种风险感知模式的变动会促使研究者和政策制定者可能不会追求循证公共卫生在常规时期所追求的“最佳证据”。当研究显现出某种有应用前景的结论时，便可能终止。

四、出版偏倚带来的医学、社会和伦理问题

公共卫生事件响应中的出版偏倚对观察性和实验性研究都构成威胁，尤其是质量研究、荟萃分析、叙述性文献综述。出版偏倚引入假阳性，带来了可重复性危机，折损系统评价和荟萃分析质量，遮蔽利益冲突，损害科学共同体知识生产和积累进程；干扰循证临床实践、干预措施、医疗决策和健康政策的制定，错误引导未来研究方向；贬低人类试验受试者的利他精神。医学领域的出版偏倚涉及的主体包括科学共同体、医疗组织、政府、当下和未来的患者等。

（1）制造带来长久负面影响的假阳性。假阳性结果的“脱颖而出”，在于具统计学显著性的结论为期刊提供了选择基础。假阳性一般来自不当的研究方法，或是对研究者自由度的不当使用，如操纵P值，以使数据的统计最终能满足学界要求的显著性程度。假阳性结论会带来一种“路径依赖”：一旦假阳性结果出现，修正这种假阳性会很难，甚至有可能会不再被修正。这是因为，对于同一研究，一般不会有再次验证，尤其在循证医学和循证公共卫生领域，大规模试验涉及了大量受试对象、耗费了大量时间和金钱。即使针对同一研究在后来有了不同结论，研究者也会怀疑是否是自己的研究出现问题，而非首先质疑之前的假阳性。[14] 针对同一对象的研究，与假阳性对应的其余“真阴性”结论，一部分未发表，另一部分存在于灰色文献（来自政府、学界、商界、产业界，但未受商业出版者控制的纸质或电子文献）。在健康领域，发表文献和未正式发表文献（包括未发表数据和灰色文献）结论存在系统性差异。假阳性影响了同类研究的可重复性，给可重复性信心带来了危机，而可重复性危机也是对已出版文献甚至是科学的信任危机。

（2）折损系统评价和荟萃分析质量。系统评价是对原始研究结果分析、整理、综合后的定性或定量合并，最后得出可靠结论的二次研究，系统评价在医学中的目的是去伪存真，为临床决策提供高质量的依据。荟萃分析是对具有相同且相互独立的多个研究结果进行系统的定量分析。出版偏倚现象存在时，会出现阳性结论过度表征和过度估计问题，地位高的、影响因子高的期刊不成比例地发表具有高统计学显著性的文章，[14]阴性结果文献数量被严重低估，损害了系统评价和荟萃分析的客观性。尤其是荟萃分析，其是否真实可靠，取决于原始研究是否全面无偏。出版偏倚会使荟萃分析夸大治疗效应量或危险因素的关联程度，导致临床治疗与卫生决策的失误。理论上，将未发表数据和灰色文献包括进来，可以克服出版偏倚，但标准的荟萃分析只使用已发表的文献。低质量的系统评价和荟萃分析最终将制约循证公共卫生和循证医学实践，这两类实践高度依赖最佳证据（best evidence）。

（3）干扰循证临床实践、误导医疗决策和健康政策的制定。循证临床实践要求使用最佳证据（与患者相关的、能证明收益大于副作用的、具有确定的外部效应[15]39）。在有限理性的永恒困境中，最佳证据的必要条件是获取完整的研究数据。尤其在新发重大传染性疾病中，疾病的陌生性和感染范围的扩大使监测成为重要手段，而有效的监测基于数据收集。个体的汇总数据不仅能促进科研，还能使公众保护自己、改善他人健康、促进卫生资源的有效利用。医疗决策依赖像荟萃分析这样介于原始研究和宏观决策的二级研究。高质量的荟萃分析可以对引发争议的证据给出更客观的评价，对研究结果的异质性进行探讨，还可以估计研究结果的普遍性，因而荟萃分析会影响多种医疗干预政策，如使用药品还是安慰剂、药品的选择、确定药品的适用范围、医疗设备的使用、新疗法的探索等。面临重大疾病公关、制定重大突发公共卫生事件处置预案时，政府需要依赖基于完整研究数据的荟萃分析，来指导临床实践、进行医疗决策、制定健康政策。如果荟萃分析基于的原始研究出现了出版偏倚，荟萃分析的功能就会被扭曲，而其对政策制定的指导功能也随之会被扭曲。

（4）耗费科研经费和精力、误导未来的研究方向。从总体看，抛开生产成本，全球每年在新药研究与开发方面的投入约1000亿美元。从单个药物看，医药产业存在“双十定律”：从靶点开始筛选一种药物平均需要10年时间，花费10亿美元，其间最终才能做出一种创新药。假阳性使一些药物效用被夸大，负面效应被遮蔽，临床干预性大大减弱，同时可重复性实验失败，因而是对科研经费的极大浪费，也延宕了最佳干预时机。如果源自出版偏倚的药物被研发相关方申请专利，其中涉及的巨大经济利益不仅违背了知识产权平衡私人和公共利益的法哲学初衷（在专利期使私人对于自己的发明物拥有独占权，专利期结束后，专利所包含的知识被披露，作为人类共有知识，以促进科学进步。）还进一步加大了患者与科研者、盈利性企业之间在风险承担和利益获取上的结构性不公。源自出版偏倚的“效果”更可能使后续的科研经费投向无价值产出的错误方向，加剧资源浪费。[14]

（5）道义困境：对受试者、医患关系等的伤害。出版偏倚是某种程度上的数据压制。受试者为人类医学试验做出贡献，压制真实的实验数据，既违反了研究者与受试者之间的约定：研究结果最终会以某种方式带来公共善，也伤害了受试者的利他精神。[16]312新药在市场化之前涉及的受试对象包括健康志愿者（I期）、真正的患者（II期）和更大范围的病人志愿者（III期），每一类受试者都是以承担一定风险以期获得能泽被大多数人的医学效益，数据压制伤害了三类人的利他精神。如果数据压制源自对经济利益的觊觎，不仅触及医学研究的道义底线，还因遮蔽利益的动机，带来衍生性问题：影响医患关系（医生使用自认为正确却实际上扭曲的医学结论治疗患者），在伦理委员会探讨是否同意某项研究时，扰乱其就风险和收益做出的考量。[16]312

（6）遮蔽了处理利益冲突的不当方式。当且仅当一个研究者/研究机构具有私人的、经济的、职业的或政治利益，而这些利益促使这位研究者/研究机构扭曲研究活动中对一般科学家来说会得出的判断，可以认为在该研究者/研究机构处存在利益冲突。[12]110、114相较于真阴性结论，假阳性结论更可能来自对利益冲突的不当处理。在公共卫生事件的响应中，当医药公司、研究者这些主体组成联盟、构成利益共同体时，医药公司可能会选择性地展示有前景的、利于市场化的研究数据，并压制那些识别出产品负面影响的数据，研究者也可能得出有利于研究赞助者的结论。假阳性相较于真阴性，往往与利益存在系统性的关联。出版偏倚促成的假阳性盛行，遮蔽了不当的利益冲突处理方式。若干研究显示，科研资金与发表的学术内容之间存在强关联，具有统计学显著性的结论更可能出现于受盈利机构资助的研究项目中。[12]6

五、结语：可靠的知识、人类的福祉与科学的淑世理想

医学信息在面临应用时，便成为证据。因此在信息管理和公共卫生实践之间存在道义性的关联。[17]5出版偏倚人为地将可能带来益处或伤害的证据变为不可见，破坏了科学的自我校正机制、基本的道德承诺、制约科学淑世理想的实现，也为科学带来了系统性的信任危机。出版偏倚挫败了医学史上科学家为保障客观性所做出的智识努力，设计出提升客观性的实验方法，如随机、双盲、对照；损害了循证公共卫生实践所依赖的证据基础，研究生成的证据被贬黜为某种根据利益偏好可以人为选定或丢弃的对象；在伦理层面，医学中的出版偏倚违背了“尊重”“受益”“公正”原则。当出版偏倚与不当的利益动机构成关联，便构成科研不端行为。因此学界将出版偏倚置于出版伦理的议题下，以期充分审视这一现象所挑战的规范、方法论和我们长久以来坚持的价值。出版偏倚不是偶发现象，在医学领域，有超过一半的研究数据被“锁在了抽屉中”。因突发重大公共卫生事件的特点，出版偏倚在此时期更应成为规制重点，但至今学界和政策制定部门还未对该问题进行有效规制。探讨出版偏倚的来源、影响、治理有多种面向：科学哲学的、技术的、政策的，而保障原始研究数据的完备、可获得、可独立评价应该是所有学术视角共同聚焦的核心议题。从哲学的、技术的、政策的层面评估和克服出版偏倚，也需要科学哲学、科学社会学和科学政策学等多学科角度的磋商与协作。

① 万络，一种由默克（Merck）公司生产的甾体类抗炎药。2000年，默克对万络的原始胃肠道研究显示，服用万络的患者罹患心脏病风险是服用非甾体抗炎药萘普生钠的5倍，但默克于之后发表的研究对此副作用只字不提。2001年和2002年，FDA先后警告默克、更改万络警示标识。2004年，在新研究和因服用万络而中风和患上心脏病患者的诉讼压力下，默克才下架万络。

② 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，称为SSRIs，包含多种治疗抑郁症药品。最初的研究显示SSRIs在治疗儿童抑郁症方面很有效，但《柳叶刀》之后发表的论文参考了一些未发表数据。这些数据揭示，SSRIs中除了氟西汀（百忧解）之外，所有药物与抑郁症儿童自杀率升高存在强相关性。

③ 研究者自由度：researcher degrees of freedom，在科学研究中的假设、实验设计、数据收集、数据分析、结果报告等阶段，研究者要做出很多不经意的抉择。如果研究者投机性地利用自由度，来提升结果的统计学显著性或夸大实验的效应量（effect size），则是对研究者自由度的不当使用。

④ 研究性疗法：实施的疗法正处于研究中，尚未进行针对人类的预临床试验。在埃博拉病毒疫情后，研究性疗法问题被科学界广泛讨论。

参考文献