在符合或不符合现行乙肝三大指南 [包括2017年欧洲肝病学会（EASL）指南、2018年美国肝病学会（AASLD）指南和2015年亚太肝病学会（APASL）指南] 治疗标准的慢性乙肝患者中，有相当一部分患者发生肝癌（HCC），而这些指南对于ALT阈值的定义不尽相同，符合与不符合指南治疗标准的患者发生HCC所占比例存在差异。

一项韩国的多中心回顾性队列研究，纳入3624例未经治疗的慢性乙肝患者，中位随访时间4.6年。在这些患者中，不符合EASL 2017、AASLD 2018和APASL 2015指南治疗标准的慢性乙肝患者发生HCC的比例分别为33.5%、46.0%以及64.0%。由图1可见，由于EASL 2017指南启动抗病毒治疗的ALT阈值相对较低（男女均为ALT>40 U/L， AASLD 2018指南为ALT男≥70 U/L、女≥50 U/L和APASL 2015指南为男女ALT均为≥80 U/L）；EASL 2017指南启动抗病毒治疗的HBV DNA水平也较低（HBeAg阳性和阴性均为≥2 000 IU/mL，AASLD 2018指南和APASL 2015指南均为HBeAg阳性≥20 000 IU/mL，HBeAg阴性≥2 000 IU/mL），因此不符合EASL 2017指南治疗标准者发生HCC的比例较AASLD 2018和APASL 2015组低（分别为33.5%、46.0%和64.0%）。虽然AASLD 2018启动治疗的HBV DNA水平与APASL 2015相同，但启动治疗的ALT阈值低于APASL 2015，因此，不符合AASLD 2018指南者发生HCC比例低于APASL 2015指南组（见图1）。

图1. 不符合现行EASL、AASLD和APASL指南治疗标准的CHB患者发生HCC的比例

（引自会议报告幻灯）

韩国Lim等报告，与按现行慢性乙肝指南治疗标准比较，如将启动治疗的ALT阈值降为>30 U/L，则失代偿期肝硬化减少至1.67倍，HCC减少至2.05倍，死亡减少1.95倍。

国外各大指南推荐启动慢性乙肝治疗的ALT阈值见表1，其中一些指南将慢性乙肝启动治疗的ALT阈值修订为男30 U/L和女19 U/L。

表1.国外慢性乙肝指南推荐启动慢性乙肝治疗的ALT阈值

（引自会议报告幻灯）

国外一些指南将慢性乙肝启动治疗的ALT阈值定为男≥30 U/L、女≥19 U/L依据是什么？

一、对ALT筛查的历史分析显示，既往ALT ULN定为40 U/L是被高估了

20世纪50年代，人们已经认识到一些供血员与输血后肝炎有关，对供血员进行ALT筛查可降低输血后肝炎。基于此，1955年建立了可用于临床的ALT检测法，并逐步开展对供血员的ALT筛查。筛查结果显示，ALT＞40 U/L的供血员导致输血后肝炎的发病率较高。因此，将ALT正常值（ULN）定为40 U/L，也有定为40~50 U/L。但当时ALT ULN主要是基于对供血员的检测，且这些供血员年龄相对较大；也未做肝活检；未进行随访；未考虑肝炎病毒感染、脂肪性肝病以及代谢性疾病等因素。

后来的研究表明，ALT水平可受多种因素影响，主要包括人口学特征（性别、年龄等）、疾病（糖尿病、酒精性脂肪性肝病等）、生化学指标（总胆红素、高密度脂蛋白等）以及方法学（如不同实验室检测、计算ULN方法）等。因此，在进行ALT ULN的相关研究时，应充分考虑上述因素。

二、多项ALT ULN研究表明，ALT ULN男性为30 U/L、女性为19 U/L，其真阳性率最高，假阳性率最低

2002年意大利Prati从1995~1999年9221例初次供血员中，选出3927例作为确定ALT ULN的研究对象，其筛选标准严格，充分考虑了可能影响血清ALT水平的各种因素。最终报告并确定ALT ULN：男性为30 U/L；女性为19 U/L（见表2）。此外，多项ALT ULN研究也表明，ALT ULN男性为30 U/L，女性为19 U/L的真阳性率最高，假阳性率最低（见图2）。

表2. Prati等报告的ALT ULN

（引自会议报告幻灯）

图2. ALT ULN定为男30 U/L、女19 U/L真阳性率最高、假阳性率最低

（引自会议报告幻灯）

三、前瞻性队列研究显示，ALT水平高的患者发生并发症、HCC、肝硬化风险高

韩国对94 533名男性医保人群（1990年和1992年体检，每年体检2次）前瞻性队列研究（1993~2000年）表明，肝病死亡的相对危险性随基线血清ALT水平升高而上升。如男性ALT<20 U/L人群的情况定为1，则ALT 20~29 U/L、30~39 U/L、40~49 U/L和50~99 U/L者发生肝病、HCC和非癌肝病死亡的相对危险性分别升至2~3.4倍、9.3~9.9倍、19.1~19.3倍和29.6~30.2倍。如女性ALT<20 U/L人群的情况定为1，ALT 20~29 U/L、30~39 U/L、40~49 U/L和≥50 U/L者发生肝病死亡的相对危险性分别升至3.8倍、6.6倍、68.3倍和21.5倍。

中国台湾对3653例（30~65岁）HBsAg阳性、抗-HCV阴性患者进行前瞻性队列研究，1991~1992年基于社区癌症筛查项目入组，随访11.4年，基线ALT≥45 U/L患者发生HCC风险高于ALT<45 U/L者（4.1：1）。另一项中国台湾对3582例未治疗的HBV感染者自1991~1992年起随访11年（40 038 人年），多因素Cox比例风险回归分析结果显示，与基线ALT<45 U/L的患者相比，基线ALT≥45 U/L的患者发生肝硬化的风险更高，全体人群中相对风险比为1.5，HBeAg阴性人群中相对风险比为1.6。

中国香港报告，HBV患者发生并发症和HCC的危险性随ALT水平升高而上升（见图3）。

图3. 中国香港：HBV患者发生并发症和HCC的危险性随ALT水平升高而上升

（引自会议报告幻灯）

四、回顾性队列研究表明，ALT水平与活动性肝病、肝纤维化以及肝硬化相关

美国一项多中心回顾性研究在45例慢性HBV感染者（15例HBeAg阳性、30例HBeAg阴性）中对比了ALT传统ULN与修订的ULN，证明男30 U/L、女19 U/L可区分活动性肝炎（见表3）。

表3. 按ALT传统ULN与修订的ULN比较

（引自会议报告幻灯）

德国的一项回顾性队列研究纳入1990~2009年的共253例接受肝活检的慢性乙肝患者，其中39例患者ALT持续正常，86例患者ALT为1~2×ULN，128例患者ALT＞2×ULN。对患者的肝组织学进行评估分析，以确定与ALT活性相关的显著肝纤维化或炎症等的患病率。根据Desmet/Scheuer评分，显著肝纤维化或炎症定义为分期或分级≥2。ALT正常定义为3个不同时间点参考范围内的ALT水平（男性<23 U/L，女性<19 U/L）。结果显示，ALT水平与肝脏炎症、纤维化、肝硬化相关，且ALT＞2×ULN患者存在明显的肝脏炎症和肝纤维化（见图4）。

图4.HBV感染者ALT水平和肝脏炎症、肝纤维化以及肝硬化相关

(ALT正常值男性<23 U/L、女<19 U/L)（引自会议报告幻灯）

美国对193例ALT轻度升高的慢性乙肝进行回顾性研究（ALT ULN男30 U/L，女19 U/L），ALT 1~1.5×ULN HBeAg阳性或阴性患者的肝纤维化>1、炎症坏死≥2患者比例显著低于ALT 1.5~2×ULN患者（分别为27%：53%和22%：44%）。

五、现况研究提示，ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度有关

中国香港学者对319例HBeAg阳性或阴性慢性乙肝患者ALT 1~2×ULN组与ALT >2×ULN组的纤维化Ishak评分比较（ALT ULN男30 U/L、女19 U/L），结果后者肝纤维化Ishak评分高的比例多于前者（见图5）。

图5. HBeAg阳性/阴性慢性乙肝患者的肝纤维化Ishak评分与ALT水平有关

（引自会议报告幻灯）

一项多中心研究SONIC-B队列分析了来自8项全球随机试验、有基线肝活检的2991例慢性乙肝患者（其中1672例为HBeAg阳性，所有患者HBV DNA＞2000 IU/mL），无肝纤维化组、明显肝纤维化组和肝硬化组患者的炎症活动度均与ALT水平有关（见图6）。

图6. 无肝纤维化组、明显肝纤维化组和肝硬化组的炎症活动度与ALT水平有关

（ALT ULN男性35 U/L、女性25 U/L）（引自会议报告幻灯）

 综上所述，肝病死亡者中不符合现行乙肝指南治疗标准者占34%~64%，提示按现行指南治疗标准，有相当部分需要治疗的慢性乙肝患者未接受治疗，导致发生肝硬化、HCC，或死亡等。ALT水平受多种因素影响，确定ALT ULN应考虑多种因素，既往ULN定为40 U/L可能被高估了，值得进一步研究。前瞻性和回顾性队列研究表明，HBV感染者的ALT水平与HCC、肝病相关死亡、肝脏炎症、肝硬化和肝纤维化程度相关。现况研究提示，ALT水平与肝脏炎症和纤维化程度有关。将慢性乙肝启动治疗的ALT阈值修订为男30 U/L、女19 U/L，可明显减少肝硬化、HCC和肝病相关死亡，有助于实现WHO提出的到2030年乙肝死亡率下降65%（≤4/10万）的目标。