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[转载]抗炎药物发展史

已有 6159 次阅读 2021-3-8 15:53 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

非甾体类抗炎药(NSAIDs)在我国是仅次于抗感染药物的第二大类药物1。除了NSAIDs,甾体激素类药物也是一种强效的抗炎药。甾体与非甾体,如何区分?有了作用强的甾体类抗炎药,为何还要研发NSAIDs?身为NSAIDs鼻祖的阿司匹林却转战抗凝,曾经受欢迎的保泰松与罗非昔布消失于历史舞台,这些年NSAIDs药物都遭遇了什么? 

甾体与非甾体,缺了个“甾核”

甾体激素类药物,即肾上腺皮质激素,其基本结构是甾核。凡是结构上不是甾体的抗炎药,均称为NSAIDs。在长期使用甾体类药物的过程中,人们意识到使用大剂量的甾体抗炎药是危险的,存在诸多副作用,从而致力于开发NSAIDs,以求减少副反应1

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肾上腺皮质激素的基本结构——甾核1

NSAIDs的曲折发展史

NSAIDs的应用历史可以追溯到公元前,希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛2。古希腊及古罗马人用柳树皮的浸出液治疗炎症、疼痛及发热,后来证明其中起作用的成分是水杨酸3

1899年,德国化学家Hoffmann成功合成了乙酰水杨酸(阿司匹林),结束了用草根、树皮解热镇痛的时代,是医学上的一大进步。阿司匹林可对血小板的环氧化酶(COX-1产生不可逆的抑制作用,长期大剂量使用会抑制凝血酶合成,增加出血倾向,并伴有很多不良反应3 13。如今,阿司匹林作为NSAIDs的原形药物被广泛用于抗凝治疗2

1948年,第一个非水杨酸类的NSAIDs药保泰松问世,这也是第一个开始使用NSAIDs名字的药物。该药疗效显著,一度很受欢迎,后因严重的不良反应而被弃用3 2 3

20世纪70年代,许多新的NSAIDs药陆续涌现,如布洛芬、双氯芬酸钠、萘普生等,不良反应较前相对减少2

1971年,学者发现NSAIDs的作用机制,通过抑制COX发挥抗炎止痛作用。20年后,学者发现COX存在两种同工酶,COX-1COX-2NSAIDs疗效主要来自对COX-2的抑制,而胃肠系统的不良反应与抑制COX-1有关。于是,药学家们集中精力开始研发只抑制COX-2NSAIDs3,以期保留传统NSAIDs的疗效而克服其胃肠不良反应。

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2  NSAIDs的作用机制13

1998年,全球首个特异性COX-2抑制剂塞来昔布问世34,罗非昔布紧随其后。这类制剂只抑制COX-2,不抑制COX-1,因此胃肠道不良反应发生率显著降低,使人们充满了希望。然而,2004年研究发现罗非昔布的使用伴随着心血管事件的相对危险增加,随后罗非昔布撤市3 3

2005年,FDA要求所有处方类NSAIDs增加黑框警告,警示其心血管安全性与胃肠道安全性5。接二连三的事件动摇了人们对NSAIDs的信心,看起来NSAIDs都有增加心血管风险的可能。然而,这些实验是建立在大剂量、长期使用的基础上,临床治疗中很少患者会长期接受如此大剂量的NSAIDs治疗3

2006~2017年,多项研究证实塞来昔布不增加心血管风险及胃肠道风险。PreSAP研究与ADAPT研究显示,塞来昔布的心血管风险与安慰剂相比未增加。SCOT研究及PRECISION研究显示,与非选择性NSAIDs相比,塞来昔布未增加心血管风险。CONDOR研究6 7 8 9 10则证实了塞来昔布治疗的胃肠道风险显著低于非选择性NSAIDs联合质子泵抑制剂。

结语

1899NSAIDs原形药物阿司匹林的问世开始,我们见证了NSAIDs药物百年曲折的成长道路。从有严重不良反应的保泰松,到不良反应相对减少的布洛芬、双氯芬酸钠,再到胃肠道风险显著降低但心血管风险增高的罗非昔布,直至如今胃肠道风险低且不增加心血管风险的特异性COX-2抑制剂塞来昔布,学者对NSAIDs的探索之路从未止步。

参考文献

1. 徐建国等. 疼痛药物治疗学. 北京:人民卫生出版社. 2007 P131-133137259-260.

2. 姚中强,于孟学,韩淑玲. 非甾体抗炎药. 北京医学 2005;275):295-300.

3. 吴东海,伍沪生. 非甾体抗炎药的发展史是一部迂回曲折的发展史. 中华医学信息导报,2005;2010):14.

4. Antoniou K Malamas M Drosos AA. Clinical pharmacology of celecoxib a COX-2 selective inhibitor. Expert Opin Pharmacother. 2007;811):1719-1732.

5. FDA RELEASES BLACK-BOX TEMPLATE FOR NSAIDS. https//www.fdanews.com/articles/73674-fda-releases-black-box-template-for-nsaids

6. Arber N Eagle CJ Spicak J et al. Celecoxib for the prevention of colorectal adenomatous polyps. N Engl J Med. 2006;3559):885-895.

7. ADAPT Research Group. Cardiovascular and Cerebrovascular Events in the Randomized Controlled Alzheimer's Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial ADAPT. PLoS Clin Trials. 2006 Nov; 17): e33.

8. MacDonald TM Hawkey CJ Ford I et al. Randomized trial of switching from prescribed non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs to prescribed celecoxib the Standard care vs. Celecoxib Outcome Trial SCOT. Eur Heart J. 2017;3823):1843-1850.

9. Nissen SE Yeomans ND Solomon DH et al. Cardiovascular Safety of Celecoxib Naproxen or Ibuprofen for Arthritis. N Engl J Med. 2016;37526):2519-2529.

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