Nature medicine 2025年度方法

李升伟 编译

我们精选了《自然・方法》编辑团队 2025 年最喜爱的部分论文，从中梳理相关研究趋势与新技术进展。

2025 年是生物学多领域方法学发展极具活力的一年，尤其在基因组学、蛋白质组学、成像技术与神经科学领域，人工智能的影响力也持续凸显。

多重测序技术实现 “1+1>2” 的突破

在测序领域，高通量方法借助基于液滴的组合标签技术，日益实现可扩展的样本分析与多重检测。

· DEFNDseq（染色质耗竭联合 DNA 与表达测序） 可同时对单个细胞核内的 RNA 和 DNA 进行分析，将基因表达与拷贝数变异、单核苷酸变异相关联 ¹。

· SUMseq（单细胞超高通量多重测序）² 与UDAseq³ 可同步检测基因表达与染色质可及性，为构建细胞图谱提供超高通量技术支撑。

空间转录组学热度不减

尽管空间分辨转录组学已获评本刊2020 年度技术，相关方法与工具的研发速度仍未见放缓。

· SpatialMuxseq拓展了空间转录组学技术体系，可在单次实验中同时检测染色质可及性、组蛋白修饰、蛋白表达与转录组信息⁴。

· DeepSTARmap与DeepRIBOmap可对厚组织块内的转录本与翻译活性进行三维原位定量分析⁵。

· 另一项颇具新意的研究开发出一套计算框架，可从发育中小鼠胚胎的空间基因表达数据中提取力学特征，揭示机械力如何作用于单个细胞并影响细胞与组织特性⁶。

基础模型无处不在

过去一年，本刊发表了多项应用于基因组学、生物成像、冷冻电镜领域的基础模型研究。其中两篇颇具影响力的论文提出了面向空间多组学的基础模型⁷・⁸。尽管建模、训练与评估策略各不相同，这些研究均展现出基础模型在空间多组学分析各类任务中的巨大潜力。

但复杂模型并非万能

尽管基于深度学习的基因组学基础模型备受关注，仍有研究表明，这类方法在基因扰动响应预测方面并未优于简单基线方法⁹。该研究凸显了全面严谨的方法学评估的重要性，并呼吁该领域开展更深入的探索。

此外，理解大模型的信息处理机制，是其在生物学研究中合理应用的关键。InterPLM框架可解析蛋白质语言模型的学习内容与工作原理 ¹⁰。

 蛋白质互作预测

2025 年，蛋白质结构预测（本刊2021 年度技术）与互作预测方法持续取得重要进展。SWING（滑动窗口互作语法模型） 是一种互作语言模型，可预测 Ⅰ 类和 Ⅱ 类多肽主要组织相容性复合体互作，其中 Ⅰ 类 SWING 模型还可跨类预测 Ⅱ 类互作 ¹¹。

 单细胞蛋白质组学

基于质谱的单细胞蛋白质组学技术不断突破极限。两项研究分别提出了深度单细胞蛋白质组检测流程，依托最新前沿技术，可在单个细胞中检测超过 5000 种蛋白质 ¹²・¹³。

新型成像探针问世

· 两项研究基于 mScarlet 开发出优化型红色荧光蛋白 ¹⁴・¹⁵，亮度与稳定性更优，适用于关联光镜电镜成像、长时间延时超分辨成像等多种场景。

· 一系列 “桥联型” 罗丹明染料亮度高、耐光漂白且抗光致蓝移，适用于常规生物成像研究 ¹⁶。

· 另有两项基于硼酸染料的研究分别实现了对哺乳动物细胞外基质 ¹⁷与植物细胞壁 ¹⁸的特异性标记，拓展了这类关键结构的显微观测维度。

大脑图谱绘制技术

2025 年也是脑图谱研究的重要一年，基于电子显微镜的连接组学最终获评本刊年度技术。X 射线断层扫描等替代技术也有望成为电镜的有力补充，一项研究通过优化包埋、成像与重构流程，大幅提升了该技术的分辨率 ¹⁹。此外，一篇分析类论文对比了 200 余种用于功能连接图谱绘制的互作统计方法 ²⁰，揭示统计方法的选择如何影响连接矩阵的构建结果。

我们期待 2026 年在上述领域及《自然・方法》关注的更多方向上，见证方法学与工具的新突破。感谢所有作者、审稿人与读者的支持，祝大家新年快乐！

 参考文献（详见原文链接：Year in review 2025 | Nature Methods 12 January 2026）