长期的阿尔茨海默病之谜解开:新的研究揭示了大脑衰老的两条途径

诸平

A new study has revealed distinct cellular paths in brain aging, with one leading to Alzheimer’s disease and the other to a healthier form of aging. This discovery, based on the analysis of 1.65 million brain cells, provides critical insights into the disease’s development and opens the door to personalized treatments.

之前介绍过美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心(Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA) “对160万个脑细胞的开创性研究揭开了阿尔茨海默病的奥秘”的报道，今天再介绍以色列耶路撒冷的希伯来大学（The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel）2024年9月12日提供的消息，长期的阿尔茨海默病之谜解开:新的研究揭示了大脑衰老的两条途径（Long-Standing Alzheimer’s Mystery Solved: New Study Reveals Two Paths of Brain Aging）。其实与哥伦比亚大学欧文医学中心的报道所涉及的是同一件事，但报道表述可能有些不同，仅供参考。

研究人员在衰老的大脑中发现了导致阿尔茨海默氏症的独特细胞通路，为延迟或预防这种疾病的个性化治疗提供了新的可能性。

耶路撒冷希伯来大学的内奥米·哈比卜（Naomi Habib）博士和吉拉德·格林（Gilad Green）博士、哥伦比亚大学欧文医学中心的菲利普·德雅格（Philip L. De Jager）博士和维拉斯·梅农（Vilas Menon）博士、拉什大学拉什阿尔茨海默病中心（Rush Alzheimer's Disease Center, Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA）的大卫·班尼特（David Bennett）博士、哈佛医学院的Hyun-Sik Yang博士等国际研究小组，2024年8月28日已经在《自然》（Nature）杂志网站在线发表了他们的研究结果——Gilad Sahar Green, Masashi Fujita, Hyun-Sik Yang, Mariko Taga, Anael Cain, Cristin McCabe, Natacha Comandante-Lou, Charles C. White, Anna K. Schmidtner, Lu Zeng, Alina Sigalov, Yangling Wang, Aviv Regev, Hans-Ulrich Klein, Vilas Menon, David A. Bennett, Naomi Habib, Philip L. De Jager.Cellular communities reveal trajectories of brain ageing and Alzheimer’s disease. Nature, 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-07871-6. Published: 28 August 2024. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07871-6

参与此项研究的有来自以色列耶路撒冷的希伯来大学(The Hebrew University of Jerusalem, Jerusalem, Israel)、美国纽约哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University Irving Medical Center, New York, NY, USA）、美国波士顿哈佛医学院（Harvard Medical School, Boston, MA, USA）、美国麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA）、美国波士顿的布里格姆妇女医院（Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA）、美国芝加哥的拉什大学医学中心（Rush University Medical Center, Chicago, IL, USA）、美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, USA）以及美国旧金山的基因泰克（Genentech, San Francisco, CA, USA）的研究人员。.

此项研究解决了衰老研究中一个长期存在的谜团:阿尔茨海默病相关的痴呆症是一种加速衰老的形式，还是代表了大脑衰老的另一种途径?

在这项国际合作中，研究人员绘制了来自437个衰老大脑的165万个细胞的图谱，并确定了不同的细胞变化。他们的研究结果揭示了大脑衰老的两种不同途径，一种导致阿尔茨海默病，另一种导致更健康的大脑衰老。

他们还指出，一旦在衰老的大脑中出现特定的细胞特征，就会导致疾病的发展。这些发现为了解这种疾病的发展以及它与健康的大脑衰老有何不同提供了新的见解。由于脑细胞的这些变化可能发生在症状和记忆丧失的发展之前很多年，这一发现为个性化预防医学打开了大门，可以改变此疾病的进展并改善高危个体的预后。同时揭示了导致大脑衰老的细胞动力学以及导致阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease简称AD)发生和发展的细胞事件的重要见解。

研究组通过绘制437个衰老大脑的165万个细胞图谱，开发新的机器学习(AI)算法，创造了大脑衰老领域最大的资源之一，揭示了大脑衰老的不同细胞路径，为针对阿尔茨海默病的个性化治疗开发奠定了基础。

绘制大脑老化图:仔细观察脑细胞（Mapping Brain Aging: A Closer Look at Brain Cells）

这项研究采用了一种深入的方法来绘制大脑的细胞环境，分析了来自美国芝加哥拉什大学ROSMAP队列的437名老年人前额叶皮层的165万个单核RNA测序图谱的独特数据集。有了这个庞大的数据集，研究人员能够精确定位与阿尔茨海默病(AD)相关特征相关的特定胶质细胞和神经元细胞群。

此外，该研究将注意力集中在衰老和疾病进展过程中脑细胞内部的复杂动态上，使用了一种名为BEYOND的新算法来模拟这些动态。这种方法揭示了大脑衰老的两条截然不同的路径，每一条都以不同细胞群的逐渐协调变化为特征，研究人员将这些细胞群称为大脑中的“细胞群落”（“cellular communities”）。

有趣的是，他们发现其中一种途径会导致阿尔茨海默病，逐渐导致以记忆丧失和认知能力下降为特征的痴呆症，而另一种途径则代表一种更健康的、非阿尔茨海默病形式的大脑衰老。研究人员预测，这些早在痴呆临床症状出现之前就开始的细胞变化，正积极地决定着衰老大脑的命运和疾病的进展。

阿尔茨海默病的重要发现（Important Discoveries in Alzheimer’s Disease）

阿尔茨海默病以标志性的脑部病变为特征，AD的经典淀粉样蛋白理论描述了随着疾病进展而发生的一系列事件，从淀粉样蛋白-β斑块的积累开始，然后导致有毒神经丝缠结（toxic neurofilament tangles）的积累，最终导致严重的神经元损伤和临床痴呆症状。

胶质细胞（Glial cells），如小胶质细胞（microglia）和星形胶质细胞（astrocytes），是对大脑和神经细胞的正常功能至关重要的支持性细胞，但直到最近才被提出参与导致阿尔茨海默病的级联反应。例如，由内奥米·哈比卜实验室的博士生亚纳尔·凯恩（Anael Cain）领导的同一个团队于2023年发表在《自然神经科学》（Nature Neuroscience）上的一篇文章，为有关阿尔茨海默病的特定细胞群落和神经胶质细胞的发现奠定了科学基础。这项研究的一个关键发现是鉴定了预测有助于疾病进展的特定神经胶质细胞（specific glial cells）。

目前的研究发现了两种不同的小胶质细胞亚群，它们都与脂质代谢的改变有关:研究小组预测，一种亚群会导致淀粉样β斑块的形成，这是阿尔茨海默病的最初标志病理学，而另一种亚群则会导致后来神经丝缠结的形成。研究小组还发现了一组直接影响认知能力下降的星形胶质细胞，进一步揭示了阿尔茨海默病发展过程中不同脑细胞之间复杂的相互作用，并强调了神经胶质细胞在疾病发展过程中所起的关键作用。

对个性化治疗发展的影响（Impact on Personalized Treatment Development）

内奥米·哈比卜博士说:“这项研究的见解提供了对阿尔茨海默病如何从早期阶段发展的全新理解，如果没有我们庞大的数据集和独特的算法方法，这是不可能测量的，通过识别大脑衰老、阿尔茨海默病和替代衰老的每一种独特途径所涉及的特定细胞。我们为早期发现阿尔茨海默病的危险人群铺平了道路，并为每种形式的大脑衰老创造了有针对性的治疗方法，以促进健康老龄化。”

这些发现为了解阿尔茨海默氏症的不同途径奠定了细胞基础。这一知识对于开发能够在细胞水平上起作用的个性化治疗至关重要，可能会改变阿尔茨海默氏病的进程。

这项工作得到美国国立卫生研究院（NIH RF1 AG057473, U01 AG061356, U01 AG046152, R01 AG070438, R01 AG015819, U01 AG072572, R01AG066831; NIH K23 AG062750; NIH NIA K23AG062750; NIH NIA R01AG080667; CS-02018-191971）、以色列科学基金会(Israel Science Foundation简称ISF){Israel Science Foundation (ISF) research grant no. 1709/19}、欧洲研究理事会（European Research Council grant 853409）、中国科技部（Chinese Ministry of Science and Technology MOST-IL-China research grant no. 3-15687）、迈尔斯基金会（Myers Foundation）和阿尔茨海默氏症协会{An Alzheimer’s Association Grant through the AD Strategic Fund (ADSF-21-816675)}的资助或支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Columbia University Irving Medical Center. A cellular community in the brain drives Alzheimer's disease. ScienceDaily, 28 August 2024.

https://www.cuimc.columbia.edu/news/cellular-community-brain-drives-alzheimers-disease

Abstract

Alzheimer's disease (AD) has recently been associated with diverse cell states^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11}, yet when and how these states affect the onset of AD remains unclear. Here we used a data-driven approach to reconstruct the dynamics of the brain's cellular environment and identified a trajectory leading to AD that is distinct from other ageing-related effects. First, we built a comprehensive cell atlas of the aged prefrontal cortex from 1.65 million single-nucleus RNA-sequencing profiles sampled from 437 older individuals, and identified specific glial and neuronal subpopulations associated with AD-related traits. Causal modelling then prioritized two distinct lipid-associated microglial subpopulations-one drives amyloid-β proteinopathy while the other mediates the effect of amyloid-β on tau proteinopathy-as well as an astrocyte subpopulation that mediates the effect of tau on cognitive decline. To model the dynamics of cellular environments, we devised the BEYOND methodology, which identified two distinct trajectories of brain ageing, each defined by coordinated progressive changes in certain cellular communities that lead to (1) AD dementia or (2) alternative brain ageing. Thus, we provide a cellular foundation for a new perspective on AD pathophysiology that informs personalized therapeutic development, targeting different cellular communities for individuals on the path to AD or to alternative brain ageing.