国际研究团队首次在微流控芯片上实现类器官的完全血管化

诸平

据法国Leti-CEA2024年3月21日提供的消息，一个由法国、加拿大、奥地利、英国、德国研究人员组成的研究团队，首次在微流控芯片上实现类器官的完全血管化（International Research Team Achieves First-Reported, Complete Vascularization of Organoids on Microfluidic Chip）。

体外系统旁路（In Vitro System Bypasses）-复杂的技术设置（Complex Technical Setups）-替代方法和支持生产规模（Alternative Approaches And Supports Production Scaling）-法国格勒诺布尔跨学科研究所(Interdisciplinary Research Institute of Grenoble简称IRIG)， CEA-Leti和其他欧洲和加拿大的研究人员已经在微流控芯片上展示了类器官的完全血管化，其速度和流速与血液相似，改善了功能成熟并使其长期存活。

类器官（Organoids）是一种自组织细胞的三维组装，能够部分模仿器官或组织的不同生理特征，被证明在评估药物或新分子的治疗效果方面非常有用。但它们必须有血管化，以促进营养和氧气的交换和运输，否则它们的成熟和生长就会受到损害。在体内，这种血管化是由血液流动来保证的。

通过体外血管化类器官，并在微流控芯片（microfluidic chip）中培养30天，研究人员观察到它们在生长、成熟和生理功能方面的显著改善，几乎与小鼠异种移植（xenotransplantation）后的效果相当。在类器官研发方面的重大技术进步也使生产规模成为可能。这一突破于2024年2月16日已经在《自然通讯》（Nature Communications）杂志网站发表——Clément Quintard, Emily Tubbs, Gustav Jonsson, Jie Jiao, Jun Wang, Nicolas Werschler, Camille Laporte, Amandine Pitaval, Thierno-Sidy Bah, Gideon Pomeranz, Caroline Bissardon, Joris Kaal, Alexandra Leopoldi, David A. Long, Pierre Blandin, Jean-Luc Achard, Christophe Battail, Astrid Hagelkruys, Fabrice Navarro, Yves Fouillet, Josef M. Penninger, Xavier Gidrol. A microfluidic platform integrating functional vascularized organoids-on-chip. Nature Communications, 2024, 15, Article number: 1452. DOI: 10.1038/s41467-024-45710-4. Published: 16 February 2024. https://www.nature.com/articles/s41467-024-45710-4

参与此项研究的有来自法国格勒诺布尔·阿尔卑斯大学（Univ. Grenoble Alpes, Grenoble, France）、加拿大英属哥伦比亚大学{University of British Columbia, Vancouver, British Columbia (BC), Canada}、奥地利科学院分子生物技术研究所（Institute of Molecular Biotechnology of the Austrian Academy of Sciences, Vienna, Austria）、奥地利维也纳大学和维也纳医科大学博士学院（Doctoral School of the University of Vienna and Medical University of Vienna, Vienna, Austria）、奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna, Vienna, Austria）、英国伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所（UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UK）、德国布伦瑞克的亥姆霍兹感染研究中心（Helmholtz Centre for Infection Research, Braunschweig, Germany）的研究人员。

此论文解释道：“微流控芯片中血管网络的发展对于三维细胞聚集体(如球体、类器官、类肿瘤或组织外植体)的长期培养至关重要。尽管微血管网络系统和类器官技术发展迅速，但芯片类器官的血管化仍然是组织工程中的一个挑战。大多数现有的微流体装置不能很好地反映体内流动的复杂性，并且需要复杂的技术设置。”

该国际研究团队的创新思路是，首先在芯片内开发自组织血管网络，然后在其中捕获含有自身内皮细胞的类器官。这两个网络都是自我连接的，它们使类器官能够在体外灌注，模拟血液系统。

CEA-IRIG科学家兼项目主管泽维尔·吉德罗尔（Xavier Gidrol）说：“这项工作为了解人类起源的更相关模型中的生物机制以及新型生物疗法的药物发现和药物开发开辟了新的途径。类器官现已进入个体化医学（personalized medicine）、再生医学（regenerative medicine）和药理学研究（pharmacological research）领域。”

“我们已经证明了一种从未报道过的，通过使用热塑性塑料制成的可靠的微流控芯片，改进了血管化类器官芯片的功能成熟，热塑性塑料在塑料工业中是众所周知的，并且在不久的将来与生产规模兼容，”CEA-Leti科学家和论文的合著者法布里斯·纳瓦罗（Fabrice Navarro）说。

这项工作得到了CEA（CEA “OOC inflexion”）的支持，并得到了格勒诺布尔阿尔卑斯大学化学生物学健康(CBH)研究生院GRAL项目{Chemistry Biology Health (CBH) Graduate School of University Grenoble Alpes (ANR-17-EURE-0003)} 的资助。也得到了加拿大创新基金会（Canadian Foundation of Innovation）、BC知识发展基金（BC Knowledge Development Fund）、自然科学和工程研究委员会研究工具和仪器（Natural Sciences and Engineering Research Council Research Tools and Instruments）、英属哥伦比亚大学研究设施资助金（UBC Research Facility Support Grants）以及战略投资基金{Strategic Investment Fund (Faculty of Medicine, UBC)}、Leducq基金会{ Leducq Foundation with the Transatlantic Network of Excellence grant “ReVAMP — Recalibrating Mechanotransduction in Vascular Malformations” (2022–2027)}、维也纳科学技术基金{Vienna Science and Technology Fund (WWTF) [10.47379/EICOV20002]}、TV3的马拉托基金会{Fundacio La Marato de TV3(202125-31) }的资助。实验室研究得到了维也纳医科大学（Medical University of Vienna）、奥地利联邦教育、科学和研究部（Austrian Federal Ministry of Education, Science and Research）、奥地利科学院（Austrian Academy of Sciences）、冯·扎斯特罗基金会（T. von Zastrow foundation）、加拿大150研究主席计划F18-01336（Canada 150 Research Chairs Program F18-01336）、加拿大卫生研究院COVID-19资助项目（Canadian Institutes of Health Research COVID-19 grants F20-02343 and F20-02015）、艾伦杰出研究者奖{Allen Distinguished Investigators (ADIs) award (AWD-020087 PGAFG 2021)}的进一步资助。还有来自德国联邦教育和研究部{German Federal Ministry of Education and Research (BMBF) under the project “Microbial Stargazing—Erforschung von Resilienzmechanismen von Mikroben und Menschen” (Ref. 01KX2324), and the Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking (JU) under grant agreement No 101005026}、欧盟“地平线2020”研究和创新计划和EFPIA（European Union’s Horizon 2020 research and innovation program and EFPIA）、英国-加拿大(MRC-SCN)再生医学交流计划（UK-Canada (MRC-SCN) regenerative medicine exchange programme）、英国-加拿大糖尿病研究小组{UK-Canada Diabetes Research Team Grant (MR/T032251/1)}的资助或支持。

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Abstract

The development of vascular networks in microfluidic chips is crucial for the long-term culture of three-dimensional cell aggregates such as spheroids, organoids, tumoroids, or tissue explants. Despite rapid advancement in microvascular network systems and organoid technologies, vascularizing organoids-on-chips remains a challenge in tissue engineering. Most existing microfluidic devices poorly reflect the complexity of in vivo flows and require complex technical set-ups. Considering these constraints, we develop a platform to establish and monitor the formation of endothelial networks around mesenchymal and pancreatic islet spheroids, as well as blood vessel organoids generated from pluripotent stem cells, cultured for up to 30 days on-chip. We show that these networks establish functional connections with the endothelium-rich spheroids and vascular organoids, as they successfully provide intravascular perfusion to these structures. We find that organoid growth, maturation, and function are enhanced when cultured on-chip using our vascularization method. This microphysiological system represents a viable organ-on-chip model to vascularize diverse biological 3D tissues and sets the stage to establish organoid perfusions using advanced microfluidics.