预防心脏病发作和中风的新发现

诸平

https://www.meduniwien.ac.at/web/en/about-us/news/2024/news-in-march-2024/new-findings-on-the-prevention-of-heart-attacks-and-strokes-1/

据奥地利维也纳医科大学（Medical University of Vienna, Vienna, Austria）2024年3月13日提供的消息，奥德美研究人员合作，对预防心脏病发作和中风有了新发现（New findings on the prevention of heart attacks and strokes）。新方法治疗确定的血管沉积。

动脉粥样硬化（atherosclerosis）引起的动脉血管阻塞是心脏病发作和中风的主要原因，这是世界上最常见的死亡原因。导致动脉病理改变的复杂机制尚不完全清楚。世界卫生组织（WHO）网站报道，2019年，估计有1790万人死于心血管疾病，占全球死亡总数的32％；其中，85%死于心脏病和中风。

由奥地利维也纳医科大学和德国维尔茨堡大学医院（University Hospital of Würzburg, Würzburg, Germany）领导的一个国际研究小组，现在在了解这种疾病方面取得了重要进展，并确定了早期发现和治疗的潜在新方法。相关研究结果于2024年3月12日已经在《自然心血管研究》（Nature Cardiovascular Research）杂志网站发表——Marie Piollet, Florentina Porsch, Giuseppe Rizzo, Frederieke Kapser, Dirk J. J. Schulz, Máté G. Kiss, Kai Schlepckow, Estrella Morenas-Rodriguez, Mustafa Orkun Sen, Julius Gropper, Sourish Reddy Bandi, Sarah Schäfer, Tobias Krammer, Alexander M. Leipold, Matthias Hoke, Mária Ozsvár-Kozma, Hannah Beneš, Martin Schillinger, Erich Minar, Melanie Roesch, Laura Göderle, Anastasiya Hladik, Sylvia Knapp, Marco Colonna, Rudolf Martini, Antoine-Emmanuel Saliba, Christian Haass, Alma Zernecke, Christoph J. Binder, Clément Cochain. TREM2 protects from atherosclerosis by limiting necrotic core formation. Nature Cardiovascular Research, 2024. DOI: 10.1038/s44161-024-00429-9. Published: 12 March 2024. https://doi.org/10.1038/s44161-024-00429-9

参与此项研究的除了来自奥地利维也纳医科大学和德国维尔茨堡大学医院的研究人员之外，还有来自德国慕尼黑神经退行性疾病中心（German Center for Neurodegenerative Diseases简称DZNE Munich, Munich, Germany）、德国维尔茨堡的亥姆霍兹感染研究中心{Helmholtz-Center for Infection Research (HZI), Würzburg, Germany}、德国维尔茨堡大学{University of Würzburg, Würzburg, Germany}、美国华盛顿大学圣路易斯分校医学院（Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA）、德国慕尼黑系统神经学集群{Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), Munich, Germany}以及德国路德维希-马克西米利安慕尼黑大学{Ludwig-Maximilians-Universität München, Munich, Germany}的研究人员。

研究人员已经知道，一种叫做巨噬细胞（macrophages）的特殊细胞对动脉粥样硬化的发展起着至关重要的作用。这些细胞在所谓的斑块（plaques）的形成中起着至关重要的作用，这些斑块会使动脉变窄或阻塞，并可能导致危险的并发症——尤其是心脏病发作和中风。然而，巨噬细胞在这一过程中发挥作用的确切机制尚不完全清楚。

为了解开这个谜团，维也纳医科大学检验医学系（MedUni Vienna's Department of Laboratory Medicine）的克里斯托弗·宾德（Christoph Binder）和弗洛伦蒂娜·波尔施（Florentina Porsch），与来自维尔茨堡大学医院的克莱姆萨蒙·科切恩（Clément Cochain）、阿尔玛·泽内克（Alma Zernecke）和玛丽·皮奥莱（Marie Piollet）合作，仔细研究了TREM2蛋白（protein TREM2）。

TREM2中TREM是骨髓细胞上表达的触发受体的简称(TREM=Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells)，TREM2控制巨噬细胞的活性，因此对动脉粥样硬化的发展有潜在的影响。研究结果表明，TREM2在不稳定斑块的形成中起重要作用，不稳定斑块特别容易破裂，从而增加心脏病发作和中风的风险。通过调节所谓泡沫细胞的存活(泡沫细胞在动脉粥样硬化斑块中尤为常见)，以及促进受损或死亡细胞的降解和清除，TREM2有助于限制这些危险斑块的形成。

对复杂机制的重要见解（Important insight into complex mechanisms）

研究中获得的证据表明，用一种针对TREM2的特异性抗体治疗易患动脉粥样硬化的小鼠能够减少这些不稳定斑块的形成，这是特别有希望的。TREM2因此成为稳定斑块的新治疗靶点，可以预防心脏病发作和中风。此外，研究人员还能够在这种蛋白质的可溶性形式(sTREM2)和动脉粥样硬化的进展之间建立联系。因此，TREM2不仅可以为治疗该疾病提供新的方法，而且还可以作为早期检测的潜在生物标志物。研究人员在总结他们的工作与进一步研究的相关性时指出：“我们的研究结果为动脉粥样硬化的复杂机制提供了重要的见解，并为开发有效的治疗方法开辟了新的途径。” 此研究工作得到了维尔兹堡大学跨学科临床研究中心{Interdisciplinary Center for Clinical Research / Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung简称IZKF}、维尔兹堡大学医院（University Hospital Würzburg A-384, E-353）、德国研究基金{Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation, projects 374031971-TRR 240, 324392634-TR221 and ZE827/14-1, project numbers 396923792, 505700170, 432915089, 458539578 and 471705758; DFG SFB1525, project number 453989101 (projects A1, B3, A6. and PS2)；DFG SFB DECIDE, project number 492620490; DFG under Germany’s Excellence Strategy within the framework of the Munich Cluster for Systems Neurology (EXC 2145 SyNergy–ID 390857198) and Koselleck Project HA1737/16-1}、德国维尔茨堡单细胞中心（Single-Cell Center Würzburg）、奥地利科学基金{Austrian Science Fund(FWF SFB F54)}、维也纳科学技术基金{Vienna Science and Technology Fund(LS18-090)}、勒迪克基金会{Leducq Foundation(Transatlantic Network of Excellence, TNE-20CVD03)}的资助或支持;

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Abstract

Atherosclerosis is a chronic disease of the vascular wall driven by lipid accumulation and inflammation in the intimal layer of arteries, and its main complications—myocardial infarction and stroke—are the leading cause of mortality worldwide^1,2. Recent studies have identified triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), a lipid-sensing receptor regulating myeloid cell functions³, to be highly expressed in macrophage foam cells in experimental and human atherosclerosis⁴. However, the role of TREM2 in atherosclerosis is not fully known. Here we show that hematopoietic or global TREM2 deficiency increased, whereas TREM2 agonism decreased, necrotic core formation in early atherosclerosis. We demonstrate that TREM2 is essential for the efferocytosis capacities of macrophages and to the survival of lipid-laden macrophages, indicating a crucial role of TREM2 in maintaining the balance between foam cell death and clearance of dead cells in atherosclerotic lesions, thereby controlling plaque necrosis.