亨廷顿病的突破:科学家驯服了致命的生物诱因

诸平

Researchers at UC Riverside have advanced the treatment of Huntington’s disease by identifying the role of RNA methylation in its progression, offering potential for developing effective therapies for this and other neurodegenerative diseases. Credit: SciTechDaily.com

据美国加州大学河滨分校（University Of California – Riverside简称UC Riverside）2024年1月22日提供的消息，美国加州大学（University of California Riverside, Riverside, CA, USA；University of California Los Angeles, Los Angeles, CA, USA）和宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA）的研究人员合作，在亨廷顿氏病（Huntington’s Diseas）研究方面有所突破:科学家驯服了致命的生物诱因（Huntington’s Disease Breakthrough: Scientists Tame Deadly Biological Trigger）。新的治疗方法为包括肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis简称ALS)在内的其他神经系统疾病带来了希望。研究结果于2023年11月8日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Yuxiang Sun, Hui Dai, Xiaoxia Dai, Jiekai Yin, Yuxiang Cui, Xiaochuan Liu, Gwendolyn Gonzalez, Jun Yuan, Feng Tang, Nan Wang, Alexandra E. Perlegos, Nancy M. Bonini, X. William Yang, Weifeng Gu, Yinsheng Wang. m¹A in CAG repeat RNA binds to TDP-43 and induces neurodegeneration. Nature, 2023, 623: 580–587. DOI: 10.1038/s41586-023-06701-5. Published: 08 November 2023. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06701-5

亨廷顿氏病的特点是不自主运动和痴呆，目前无法治愈，最终会致命。然而，加州大学河滨分校（UC Riverside）的科学家们有了一个突破性的发现。他们已经成功地减缓了这种疾病在苍蝇和蠕虫中的进展，这标志着朝着开发人类治疗方法迈出了重要的一步。

理解这些进步的关键是细胞中的遗传信息从DNA转化为RNA，然后转化为蛋白质的方式。DNA由称为核苷酸（nucleotides）的化学物质组成:即腺嘌呤(adenine简称A)、胸腺嘧啶(thymine简称T)、鸟嘌呤(guanine简称G)和胞嘧啶(cytosine简称C)。这些核苷酸的顺序决定了DNA链中包含的生物指令。

有时，一些DNA核苷酸会自我重复，扩大DNA链。在亨廷顿氏病中，这种扩增发生在三个核苷酸，胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤，或CAG。扩增成大量重复CAG序列的DNA与早期发病和亨廷顿病症状加重有关。对其他一些神经退行性疾病（neurodegenerative diseases）也进行了类似的观察。

当这些DNA重复序列被翻译成RNA时，有一个潜在的副作用。细胞用化学方法修饰多余的RNA。王银生（Yinsheng Wang音译）教授和他的合作者了解到，这种修饰过的RNA在神经变性中起着至关重要的作用。

研究结果及启示（Research Findings and Implications）

“我们首先发现了一种叫做甲基化（methylation）的化学修饰，它在RNA中更频繁地重复出现。然后我们看到细胞中一种特殊蛋白质的异常分布和积累，换句话说，甲基化将一种重要的细胞蛋白质转化为废物。”UC Riverside著名化学教授王银生说。

这些发现与在亨廷顿氏病、ALS和额颞叶痴呆患者（frontotemporal dementia patients）的脑组织中观察到的相同蛋白质相似。更长的RNA重复意味着更高的修饰率，这会产生更多的蛋白质费物并加剧疾病。

王银生说：“即使是健康的人在一个特定的基因HTT上也有多达34个CAG重复。但是，由于环境或遗传的原因，亨廷顿氏病患者的细胞中可能存在多达100个CAG重复序列。”

长而重复的RNA序列会在细胞中转化为过量的蛋白质，产生具有毒性作用的“细胞垃圾”（“cellular trash”）。

上述发表于《自然》杂志的新文章详细介绍了CAG重复序列上的RNA甲基化如何与亨廷顿氏病的复杂机制有关。这篇文章还解释了研究人员如何通过将一种去除甲基化的蛋白质引入细胞中，大大减少了蠕虫（worms）和果蝇的疾病进展，并延长了果蝇的寿命。

潜在的治疗和更广泛的影响（Potential for Therapy and Broader Impact）

目前还没有办法治愈甚至减缓亨廷顿氏病的发展。医疗保健提供者通常会提供药物来帮助缓解某些症状。虽然这一突破不是治愈，但它代表了一种有效治疗方法的可能性，目前还没有有效的治疗方法。

研究小组包括加州大学洛杉矶分校的顾伟峰（Weifeng Gu音译）教授、加州大学洛杉矶分校的X. William Yang教授和宾夕法尼亚大学的南希·博尼尼（Nancy M. Bonini）教授，他们正在寻找能够抑制甲基化的小分子，并形成亨廷顿氏病治疗的基础。

因为RNA重复出现在类似的疾病中，比如ALS和某些类型的脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia），这为治疗其他致命的退行性疾病打开了大门。

王银生说：“我们不认为我们研究的机制是导致亨廷顿氏症的唯一因素。然而，我们已经证明，通过靶向它们，我们可以减少模式生物中的疾病，这可能会给那些患有这种疾病和潜在其他疾病的人带来更长、更好的生活。”

这项工作得到了美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health: R35 NS097275, R01 GM124349, R35 ES031707, R01 NS113612)、遗传疾病基金会（Hereditary Disease Foundation）、CHDI基金会（CHDI Foundation）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Microsatellite repeat expansions within genes contribute to a number of neurological diseases^1,2. The accumulation of toxic proteins and RNA molecules with repetitive sequences, and/or sequestration of RNA-binding proteins by RNA molecules containing expanded repeats are thought to be important contributors to disease aetiology^{3,4,5,6,7,8,9}. Here we reveal that the adenosine in CAG repeat RNA can be methylated to N1-methyladenosine (m¹A) by TRMT61A, and that m1A can be demethylated by ALKBH3. We also observed that the m1A/adenosine ratio in CAG repeat RNA increases with repeat length, which is attributed to diminished expression of ALKBH3 elicited by the repeat RNA. Additionally, TDP-43 binds directly and strongly with m1A in RNA, which stimulates the cytoplasmic mis-localization and formation of gel-like aggregates of TDP-43, resembling the observations made for the protein in neurological diseases. Moreover, m1A in CAG repeat RNA contributes to CAG repeat expansion-induced neurodegeneration in Caenorhabditis elegans and Drosophila. In sum, our study offers a new paradigm of the mechanism through which nucleotide repeat expansion contributes to neurological diseases and reveals a novel pathological function of m¹A in RNA. These findings may provide an important mechanistic basis for therapeutic intervention in neurodegenerative diseases emanating from CAG repeat expansion.