CHD4：DNA损伤修复者的研究新动态

诸平

1.1998~2017年PubMed数据库收录文献（167篇）的年度变化

2.主要研究12类(20篇以上)

3.文献主要来源国家和城市（2篇以上）

4.研究成果主要来源期刊（2篇以上）

5. 约翰·霍普金斯大学等单位合作研究新成果

CHD4是染色质域解旋酶DNA结合蛋白4（Chromodomain Helicase DNA Binding Protein 4 ）的简称。这种蛋白质与DNA损伤修复有关。在对人类结肠癌细胞和小鼠的实验中，由美国约翰·霍普金斯大学（ Johns Hopkins University）基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center )的科学家领导的一个研究组声称，他们有证据表明当细胞中通常用于修复DNA损伤的一个部件不正常运作时，就会出现癌症。该组科研人员指出，如果进一步的研究证实了这些发现，它们可能会带来新的抗癌药物分子靶标或者用于检测癌症复发的检验方法。

科学家已经知道了慢性炎症这种癌风险因子可能破坏DNA。他们也已经知道癌细胞的扩散能力部分是由于所谓的“表观遗传学”因素，这些因素破坏了基因在应当开启或关闭时的开关能力。在2017年5月8日即将出版的《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上会报告此项新研究，其中科学家通过把注意力转向CHD4蛋白质，是因为CHD4蛋白质与DNA损伤修复有关。

以斯蒂芬B.拜林（Stephen B. Baylin）实验室的一位博士后研究人员夏黎民（Limin Xia音译）为首的这组科研人员，设计了相关实验从而确定CHD4蛋白如何修复DNA损伤的。斯蒂芬B.拜林是一位是医学博士，而弗吉尼亚（Virginia）教授与D. K.路德维格（D.K. Ludwig）教授是从事肿瘤学与医学研究的基梅尔癌症中心科研项目负责人。

首先，这组科研人员在实验室中把人类结肠癌细胞暴露在H₂O₂中，H₂O₂通过一种炎症样过程损伤DNA，也就是产生带负电荷的高度活性的分子即活性氧自由基。这些实验表明了在暴露于H₂O₂数分钟之后，CHD4 就存在于DNA损伤部位，并且很快就伴随出现了部分由甲基转移酶类构成的其他蛋白质的一个“修理队”，甲基转移酶类是把甲基放在基因上从而让基因“沉默”即关闭它们的蛋白质。

然后，这个研究组又采用其它方法如激光束导致结肠癌细胞系的DNA损伤。CHD4和它的修理队蛋白质再一次扑向了受损部位。斯蒂芬B.拜林认为：“这个结果提示，CHD4及其伴随蛋白质的存在可能是修复DNA损伤的一个通用系统的一部分。”他说，当这个研究组通过遗传干扰这个基因从而制止细胞制造CHD4，再暴露于H₂O₂或激光之后，伴随它的蛋白质未曾出现，此现象为该理论提供了支持依据。他说，推测起来，这种机制存在从而在细胞修复DNA之时关闭受损区域的基因。然而，他说，这个“修理队”可能坚守在某些基因周围，即便在DNA修复完成或持续进行时也让它们一直处于关闭状态。

该研究小组指出，一直被关闭的那些类型的基因可能与癌症有联系。该小组的科研人员发现，在结肠癌细胞中的最可能已经被甲基化，因此也就被关闭的8个基因，被认为是潜在的肿瘤抑制者。进一步的研究表明，这些基因也与CHD4一起富集。当科研人员阻止细胞制造CHD4之后，这些基因失去了它们的甲基化并且被重新激活，有能力制造阻止癌细胞扩散的蛋白质。

该研究小组的科研人员发现，结肠癌、肺癌和其它癌症的很大一部分（在30%~40%之间），比健康组织有远远更高水平的CHD4。该小组科研人员对于CHD4如何被吸引到受损DNA周围感到好奇，他们发现CHD4与一种称为8-羟基鸟嘌呤糖苷酶（8-Oxoguanine glycosylase简称OGG1）的酶直接相互作用，OGG1在DNA的一种碱基——鸟嘌呤受损后把它清除掉。当该小组科研人员清除掉OGG1之后，CHD4无法到达DNA被破坏的部分。当他们对结肠癌细胞的DNA进行染色从而定位OGG1时，他们发现OGG1竟然位于当癌症发生时常常被关闭的8个肿瘤抑制基因上！

最后，该小组科研人员进行了一系列的实验，从而对2组结肠癌细胞的行为进行了研究，其中一组典型地具有高水平的CHD4，科研人员使用遗传技术降低了另一组的这种（CHD4）蛋白的水平。那些未被修改的结肠癌细胞容易地在皮氏培养皿中运动，穿透了那里的其它细胞膜，并且在活体小鼠的一个区域迁移到另一个区域，制造出了新肿瘤。然而，CHD4被关闭的细胞失去了所有这些癌细胞的能力。

斯蒂芬B.拜林说减少肿瘤中的CHD4的数量可能是治疗癌症的一种方法，而追踪高水平的OGG1可能对于衡量癌症复发风险是有用的。

这项研究受到了美国国立环境卫生科学研究所（RO1 ES011858）、霍德森信托基金会（Hodson Trust）、中国国家自然科学基金委员会（No.81522031, No.81272652）以及美国国家毒理学研究中心的支持。

其他研究人员包括美国约翰· 霍普金斯大学的蔡怡（Yi Cai音译）、张杨W.(Yang W. Zhang音译）、李慧丽（Huili Li音译）、Cynthia A. Zahnow、谢文兵（Wenbing Xie音译）、Ray-Whay Chiu Yen，以及美国马里兰大学的Feyruz V. Rassool。

6.来自PubMed数据库有关CHD4研究的部分免费文献：

Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 4: a novel therapeutic target in liver cancer stem cells.

Nio K, Yamashita T, Kaneko S.

Chin Clin Oncol. 2017 Feb; 6(1):12. doi: 10.21037/cco.2016.07.01. Epub 2016 Jul 27.

PMID: 27506807

The N-terminal Region of Chromodomain Helicase DNA-binding Protein 4 (CHD4) Is Essential for Activity and Contains a High Mobility Group (HMG) Box-like-domain That Can Bind Poly(ADP-ribose).

Silva AP, Ryan DP, Galanty Y, Low JK, Vandevenne M, Jackson SP, Mackay JP.

J Biol Chem. 2016 Jan 8;291(2):924-38. doi: 10.1074/jbc.M115.683227. Epub 2015 Nov 12.

PMID: 26565020

The chromodomain helicase Chd4 is required for Polycomb-mediated inhibition of astroglial differentiation.

Sparmann A, Xie Y, Verhoeven E, Vermeulen M, Lancini C, Gargiulo G, Hulsman D, Mann M, Knoblich JA, van Lohuizen M.

EMBO J. 2013 May 29;32(11):1598-612. doi: 10.1038/emboj.2013.93. Epub 2013 Apr 26.

PMID: 23624931

Chromodomain helicase DNA-binding protein 4 (CHD4) regulates homologous recombination DNA repair, and its deficiency sensitizes cells to poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor treatment.

Pan MR, Hsieh HJ, Dai H, Hung WC, Li K, Peng G, Lin SY.

J Biol Chem. 2012 Feb 24;287(9):6764-72. doi: 10.1074/jbc.M111.287037. Epub 2012 Jan 4.

PMID: 22219182

The chromatin remodeler protein Chd4 maintains embryonic stem cell identity by controlling pluripotency- and differentiation-associated genes.

Zhao H, Han Z, Liu X, Gu J, Tang F, Wei G, Jin Y.

J Biol Chem. 2017 Mar 15. pii: jbc.M116.770248. doi: 10.1074/jbc.M116.770248. [Epub ahead of print]

PMID:28298436

Helicase CHD4 is an epigenetic coregulator of PAX3-FOXO1 in alveolar rhabdomyosarcoma.

Böhm M, Wachtel M, Marques JG, Streiff N, Laubscher D, Nanni P, Mamchaoui K, Santoro R, Schäfer BW.

J Clin Invest. 2016 Nov 1;126(11):4237-4249. doi: 10.1172/JCI85057. Epub 2016 Oct 17.

PMID:27760049

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