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炭疽病曾是严重危害人类和牲畜健康的恶性传染病,而其是由炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)感染所引起的。
炭疽芽孢杆菌是芽孢杆菌属下的一员,呈革兰氏阳性、不运动、需氧或兼性厌氧的杆状细菌,可形成孢子和荚膜。炭疽芽孢杆菌是一种专性病原体,可导致人畜共患病,既能在人与人之间传播,也可由感染的动物传给人。
食草动物通过摄入土壤中的炭疽芽孢杆菌孢子而感染,人类则因接触受污染的动物而感染。根据感染的不同部位,还可分为皮肤炭疽、肠炭疽、肺炭疽、脑膜炎型炭疽及败血症型炭疽。如果不及时治疗,肺部和肠道感染通常是致命的。
炭疽芽孢杆菌最大的特点是在营养不足或环境不适应的条件下,启动导致内生孢子形成的途径,孢子对热、冷、干燥、辐射和消毒剂具有很强的抵抗力,使生物体能够在其他不适宜居住的环境中持续存在。在更适宜的条件下,孢子发芽以产生营养细胞。
炭疽芽孢杆菌的荚膜可以抑制宿主防御、免受吞噬作用,使其在宿主中大量增殖,而其三种毒力因子(保护性抗原(PA)、水肿因子(EF)和致死因子(LF))会诱发血管功能障碍、胃肠道屏障也会受损,最终可能导致感染性休克、呼吸窘迫和器官衰竭。
本文重点讲述了炭疽芽胞杆菌(Bacillus anthracis)及其相关的生物学特性、致病机制、疾病临床表现以及防治策略。
01关于炭疽芽孢杆菌Bacillus anthracis
➯ 发现历史
最早记录的炭疽芽孢杆菌病例可能是公元前1500年莎草纸中记载的牛“疖子”。在公元前30年描述了牛炭疽及其向人类的传播。
炭疽病的爆发在14世纪德国和17世纪俄罗斯及中欧的记录中都有描述。1769年,报道了黑色炭疽病变起源于人类接触动物皮肤和羊毛。
1850年,在炭疽病患者血液中发现了圆柱状的"尸体",并表明这些“尸体”传播了疾病。1876年,罗伯特·科赫(Robert Koch)首次证明了炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)是炭疽病的病原体,并分离出炭疽芽孢杆菌生物。1880年至1881年间,完善了针对这种疾病的热灭活疫苗。
20世纪,炭疽的研究取得了显著进展。1937年,动物炭疽疫苗的引入减少了人类炭疽病例。1944年,青霉素被用于治疗炭疽。20世纪60年代,首支人用炭疽疫苗被制造出来,并在1970年被更新取代,形成了今天仍在使用的疫苗。
炭疽芽孢杆菌的发现及研究对公共卫生有重要影响。炭疽疫苗的研发极大地减少了炭疽病的传播,而青霉素和现代疫苗的使用进一步提高了对这种疾病的治疗和预防能力。
➯ 形态特征
炭疽芽孢杆菌长而粗大,菌体平直,两端平截或凹陷,似竹节状,无鞭毛,革兰染色呈阳性。大小为1.0-1.2μm宽和3.0-5.0μm长的细胞单独或成对出现。在临床样本中,细胞可能以短链形式出现。
注:炭疽芽孢杆菌与其他芽孢杆菌物种(如蜡样芽孢杆菌和苏云金芽孢杆菌)非常相似,但与它们不同的是,炭疽芽孢杆菌没有鞭毛,因此是不运动的。
炭疽芽孢杆菌在显微镜下的图像
doi.org/10.1016/j.vetmic.2009.08.016
在营养缺乏条件下,细菌启动导致内生孢子形成的途径,但需要氧气才能形成孢子,芽孢呈椭圆形。位于菌体中央。孢子对热、冷、干燥、辐射和消毒剂具有很强的抵抗力,并使生物体能够在其他不适宜居住的环境中持续存在。
doi: 10.1128/JB.186.1.164-178.2004.
炭疽芽孢杆菌在人和动物体内能形成荚膜,荚膜由三种不同质粒基因编码的poly-γ-谷氨酸组成。荚膜是一种毒性特征,因为没有荚膜的菌株是无毒的。荚膜还具有抗吞噬作用,帮助细菌在宿主体内繁殖和扩散。
➯ 生长特性
炭疽芽孢杆菌为需氧或兼性厌氧菌,可以在5°C至45°C之间生长,最适温度为37℃,最适pH值为7.2~7.6。在适宜的温度下,炭疽芽孢杆菌能够迅速繁殖。此外,炭疽芽孢杆菌对环境的适应性非常强,能够通过孢子形式在干燥、高热、紫外线和一些常用化学消毒剂等环境下存活较长时间。
在琼脂平板培养24h,它们可以旺盛生长,生成直径2~4mm的菌落。菌落呈灰白,粗糙,菌落边缘不整齐,呈卷发状。
绵羊血琼脂上的炭疽芽孢杆菌
➯ 致病性
炭疽芽胞杆菌最大的致病性就是感染人体后会引起炭疽,根据不同的感染部位会引起不同类型的炭疽,具体如下。
皮肤炭疽:直接或间接接触有炭疽芽胞杆菌的牲畜粪便、被污染的动物皮毛、肉、骨等,病菌由皮肤上的小伤口进入人体,导致皮肤炭疽。
肺炭疽:人体经呼吸道吸入带有致病炭疽芽胞杆菌芽胞的粉尘或空气小颗粒而引起肺炭疽。
肠炭疽:人食用未完全煮熟的患炭疽病动物的肉类、奶或误食被炭疽芽孢杆菌污染的病畜肉类、奶制品及食物可引起肠炭疽。
除此之外,以上三种类型的炭疽均可并发引起炭疽败血症,偶见引起炭疽性脑膜炎,死亡率极高。
➯ 耐药性
炭疽芽胞杆菌的抵抗力极强,尤其是芽胞状态,在干燥土壤或皮毛中能存活数年至20余年,牧场一旦被污染,传染性可持续数十年。对热、干燥和化学消毒剂有高度耐受性。需要煮沸10min或干热140℃3h才能杀灭;对一些化学消毒剂的抵抗力也很强,如5%苯酚需5天方可杀死。
但对碘及氧化剂较敏感,1:2500碘液10min、3%H2O2 1小时、0.5%过氧乙酸5min即可杀死。
青霉素类:所有炭疽芽胞杆菌菌株对青霉素、氨苄西林和阿莫西林均敏感。
头孢菌素类:头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定和头孢哌酮对所有菌株均有效,但头孢呋辛、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松和头孢他啶的耐药率较高,分别为86%、82%、82%、41%和95%。
其他抗菌药物:如红霉素、克林霉素、四环素、复方磺胺甲恶唑、氯霉素、庆大霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星、妥布霉素和万古霉素均表现出较好的抗菌活性。
02炭疽芽孢杆菌的感染与致病炭疽芽孢杆菌是如何感染并引起疾病的呢?它的感染机制和致病过程一直是研究的重点。接下来,我们将一起深入了解炭疽芽孢杆菌的感染途径以及它在宿主体内引发疾病的具体方式。
炭疽芽孢杆菌的来源
①土壤炭疽芽孢杆菌以芽孢形式存在于土壤中,是其最主要的自然储存地。芽孢可以在土壤中长期存活,甚至是数十年。
②动物宿主主要是草食性动物(如牛、羊、马、鹿等)通过摄入或吸入被污染的土壤、草料或水源而感染炭疽芽孢杆菌。其次是猪、犬等杂食动物,感染的动物是炭疽芽孢杆菌传播的重要来源。
③动物产品被感染动物的皮毛、骨骼、肉类或其他副产品(如羊毛、皮革)可能携带炭疽芽孢杆菌,尤其是在处理或加工过程中。
④污染的水源被炭疽芽孢杆菌污染的水源也可能成为传播途径,尤其是在动物饮用时。
⑤实验室或生物武器在人为条件下,炭疽芽孢杆菌可能被用于研究或作为生物武器,这也是一种潜在来源。
注:例如二战期间,日本731部队就曾使用炭疽芽孢杆菌作为生化武器,2001年美国还发生过炭疽邮件袭击事件。
风险人群
那么哪些人容易感染炭疽芽胞杆菌?人群普遍对炭疽芽胞杆菌具有易感,但以下人群会有更大的病菌暴露风险,具体如下:
处理动物产品的人群:兽医、屠夫、牲畜生产者以及其他处理动物和动物产品的加工者,容易出现皮肤破损,会大大增加患病风险。
邮差、军事人员等:当炭疽芽胞杆菌作为一种生物恐怖袭击的手段时,高危人群则主要包括军事人员、邮差、执法人员、医护人员等。
旅行者:炭疽的地方性流行常见于南美洲、亚洲、非洲等地的牧区,到疫区旅行的旅行者有可能暴露于受污染的自然环境或食品中。
传播途径
直接接触传播:最为常见,破损的皮肤直接接触患病动物及其血液、粪尿排泄物、乳汁、内脏和骨骼等,或带有炭疽芽胞杆菌或芽胞的皮、毛、肉、骨等被感染,通常引起皮肤炭疽,占95%以上。
消化道传播:主要是摄入被炭疽芽孢杆菌污染的肉类及乳制品,可引起胃肠道炭疽。这多与饮食习惯和食品加工有关如未经高热加工处理的风干牛肉等。
呼吸道传播:较少见。主要是因吸入被炭疽芽胞杆菌污染的尘埃和气溶胶,可引起肺炭疽。最常在皮毛加工厂的工人中发生。
此外,据报道,一些吸毒者使用了受污染的海洛因还存在深部软组织感染(注射性炭疽)。但炭疽芽孢杆菌不会通过垂直传播(如母婴传播)和由节肢动物(如蚊子或蜱虫)传播。
炭疽芽孢杆菌的毒力因子
使细菌能够生存并引起感染的最重要因素是细菌形成孢子的能力,孢子对不同的不利环境条件具有抵抗力。而使炭疽芽孢杆菌具有非凡的毒力,主要是因为其两种毒力因子:(a)抗吞噬细胞胶囊和(b)炭疽毒素。
◑ 胶囊(荚膜)
炭疽芽孢杆菌在体内传播时容易受到免疫系统防御的影响。为了将自己与宿主的免疫细胞(如巨噬细胞)伪装在一起,炭疽杆菌将自己包围在一个由聚γ-谷氨酸组成的胶囊(荚膜)中。
胶囊可以抑制宿主防御、免受吞噬作用
炭疽芽孢杆菌的胶囊(荚膜)具有抗吞噬性,当被这个胶囊覆盖时,细菌不太可能引起注意,并且可以安全地繁殖和繁殖。可保护细菌免受吞噬作用,膜上负电荷的存在通过抑制巨噬细胞和其他免疫细胞的吞噬作用来抑制宿主防御。
该胶囊还激活caspase-1并诱导分化的T细胞和人单核细胞衍生的树突状细胞释放白细胞介素-1β。
◑ 炭疽毒素
炭疽毒素由三种多肽构成:保护性抗原(PA)、水肿因子(EF)和致死因子(LF)。它们聚集在一起形成两种毒素:致死毒素和水肿毒素,可引起出血、水肿和坏死。
炭疽毒素分子的结构域组织示意图
doi: 10.2741/3544.
保护性抗原结合水肿因子、致死因子形成毒素
保护性抗原是毒素的细胞结合部分,而致死因子和水肿因子是催化部分。保护性抗原通过内吞能力寡聚成七聚体或八聚体,以形成水肿因子/致死因子的结合位点,从而产生水肿毒素和致死毒素。
水肿因子是一种成熟蛋白质,是一种钙调蛋白依赖性腺苷酸环化酶,可将细胞内ATP转化为cAMP。该因子的氨基末端部分表达为稳定的多肽,具有与致死因子竞争结合保护性抗原的能力。
致死因子也是一种成熟蛋白质,它是一种锌金属蛋白酶,可裂解和灭活氮活化蛋白激酶。与水肿因子一样,致死因子也具有氨基末端部分,使分子能够与保护性抗原结合。
早期抑制先天免疫反应
炭疽毒素被认为在感染的早期和晚期两个阶段中都发挥作用。
由于致死因子(MEK信号传导)和水肿因子(PKA信号传导)靶向通路在免疫细胞功能中的重要性,毒素对大部分类型的免疫细胞都有影响。
考虑到炭疽芽孢杆菌感染的急性性质,最重要的是对先天免疫系统的影响:包括中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞。
研究表明,致死毒素(LT)可抑制中性粒细胞的募集。巨噬细胞和树突状细胞在抑制MEK信号转导后出现细胞周期停滞和死亡。毒素还抑制促炎细胞因子的反应、免疫细胞的募集及相互作用,趋化性可能因其对细胞骨架的影响而受阻。此外,两种毒素均削弱了巨噬细胞吞噬和杀灭炭疽芽孢杆菌的能力。
致死毒素和水肿毒素在感染部位使先天免疫反应失效,使细菌得以存活、分裂并最终传播。
诱发血管功能障碍、胃肠道屏障也会受损
啮齿动物的研究表明,致死毒素和水肿毒素都会诱发血管休克,尽管这种休克的性质在每种情况下都不同。致死毒素诱导细胞因子非依赖性血管衰竭并伴有缺氧性坏死,而水肿毒素诱导全身性cAMP血管功能障碍和多器官出血。
许多研究表明,除了对心血管系统的致命影响外,体内的各种影响都与毒素抑制MEK信号传导和诱导cAMP有关。包括发现致死毒素通过对MEK3/6-p38通路的影响抑制糖皮质激素受体介导的基因激活;这种抑制对体内的早期免疫反应以及对致死毒素的易感性具有广泛的后果。
致死毒素诱导的肺上皮损伤与MEK3抑制介导的细胞骨架变化有关,并且也有报道称毒素处理后人上皮屏障功能降低。神经系统也被认为是毒素的目标。胃肠道系统及其屏障功能也受致死毒素(LT)的影响。注:最近还报道致死毒素对巨核细胞生成和红细胞生成具有抑制作用。
其他可能影响宿主的物质
除了炭疽芽孢杆菌最重要的毒力因子外,还有其他分泌和非分泌因子会影响宿主-病原体相互作用。有一些蛋白酶通过裂解抗菌肽来干扰免疫反应。其他蛋白酶可降解宿主组织,导致屏障通透性增加。
它们包括HtrA伴侣蛋白酶、锰转运蛋白MntA、ClpX蛋白酶、铁载体、独特的细菌一氧化氮合酶、嘌呤生物合成途径成分purH等。
炭疽芽孢杆菌的选定表面成分也被建议作为毒力决定因素和候选疫苗。这些包括S层蛋白,如EA1、铁调节表面决定簇(Isd 蛋白)和BslA粘附素。
炭疽毒素的作用机制
doi: 10.1128/JB.186.1.164-178.2004.
炭疽芽孢杆菌的发病机制
炭疽芽孢杆菌的感染周期从摄入孢子开始,在动物的情况下,孢子是从土壤中传播的,而在人类中,它是在接触动物后传播的。总体发病机制可以用以下步骤来描述。
【 进入 】
炭疽芽孢杆菌的主要传染形式是通过不同方式从环境进入宿主体内的孢子。孢子对各种环境条件具有很强的适应力,并且可以在有利条件时发芽成营养细胞形式。
通过孢子进入体内并在免疫环境下存活
一旦炭疽芽孢杆菌进入人体,细菌就会遇到巨噬细胞,巨噬细胞是免疫系统中识别细菌病原体并吞噬它们的细胞。巨噬细胞通过捕获细菌并将其暴露在高酸性环境中来杀死。巨噬细胞在宿主体内迅速吞噬孢子,但一些内生孢子能够承受这些极端条件并存活。并在巨噬细胞中发生裂解。在那里,炭疽芽孢杆菌可以恢复到非孢子状态并在体内复制,释放毒素并造成损害。
其他孢子,尤其是那些通过吸入进入体内的孢子,在吞噬作用下存活下来,并被淋巴系统带到纵隔淋巴结。发芽是由CO2水平升高和宿主体温触发的。
【 入侵 】
孢子发芽成营养细胞之后,生物体质粒中存在的荚膜和毒素基因被激活。
保护性抗原(PA)与特定宿主细胞膜蛋白的分子结合,在这种情况下是炭疽毒素受体(ATR)。然后PA被蛋白酶裂解成两部分,其中一部分与一种毒素因子结合,或两者结合。这样形成的复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞,并在毒素分子的构象发生变化后进入体内。
毒素影响免疫细胞、增加易感性
水肿毒素与宿主蛋白钙调蛋白相互作用,成为活性腺苷酸环化酶。该酶导致 cAMP 水平升高并导致低血容量性休克。此外,它还能通过刺激中性粒细胞趋化性增加宿主对感染的易感性。
致死毒素会裂解丝裂原活化蛋白激酶家族的成员,干扰某些信号通路并增加TNFα 和IL-1β等休克诱导细胞因子的水平。
在感染的早期阶段,由于两种毒素的协同作用,促炎细胞因子的释放减少,这使得细菌在宿主中增殖。
孢子进入宿主并发芽形成荚膜和毒素
doi.org/10.1146/annurev-micro-091014-104523
随着感染的持续,出现血管功能障碍甚至休克
随着感染的继续,细菌进入血液,致死毒素和水肿毒素都可诱发休克,但休克的性质可能不同。致死毒素诱导细胞因子非依赖性、非出血性血管塌陷并伴有缺氧性坏死,而水肿毒素诱导全身cAMP血管功能障碍和多器官出血。
感染的临床症状
(一)皮肤炭疽
占炭疽的95%以上。病变多发生在面部、颈部、前臂、手部和脚等裸露部位,通常表现为单一皮肤病变,也可为多发病灶。
炭疽芽孢杆菌从破损皮肤、黏膜侵入,初起为瘙痒性斑丘疹、渐变为无痛性水疱、出血性水疱、疱疹破溃成浅溃疡,血性渗出物结成炭黑色焦痂,痂内有肉芽组织,周围组织水肿明显。焦痂在丘疹出现后约10天左右开始逐渐脱落。
其他症状包括发热、全身不适、头痛等。炭疽芽孢杆菌被吞噬细胞吞噬后,扩散至局部淋巴结引起淋巴结水肿、出血和坏死。还可能进入血循环,引起毒血症状。
(二)肠炭疽
食入炭疽芽孢杆菌,可引起肠炭疽。临床表现为高热、食欲不振、恶心、呕吐、剧烈腹痛、腹泻,还可累及肠系膜淋巴结和腹腔,严重者出现呕血、血便、肠穿孔、大量腹水,病情进展迅速,可继发肺炭疽、脑膜炎型炭疽、脓毒性休克而死亡。肠炭疽早期症状无特异性,诊断困难。
(三)肺炭疽
肺炭疽是由于吸入炭疽杆菌芽孢所致,或由皮肤炭疽、肠炭疽继发而来。病初高热、寒战、干咳、头痛、乏力、全身不适,部分有胸痛。2~3 天内症状加重,持续高热、咳血痰、呼吸困难、紫绀,引起出血性肺炎和肺门淋巴结炎,还可出现血性胸腔积液。
(四)脑膜炎型炭疽
任何类型的炭疽都可并发脑膜炎型炭疽。起病急,突然发热、疲劳、头晕、恶心、呕吐,躁动、癫痫发作、谵妄和脑膜刺激征,病死率90%以上。脑脊液呈血性,含大量炭疽杆菌。
(五)败血症型炭疽
多继发于肺炭疽、肠炭疽和严重皮肤炭疽,表现为高热、寒战、脓毒性休克、弥漫性血管内凝血、感染中毒性休克甚至多器官功能衰竭。
炭疽芽孢杆菌的病理生理学
图片来源:NEJM
03炭疽芽孢杆菌的防治炭疽芽孢杆菌是一种高度致病性病原体,具有强大的环境存活能力和传播潜力,对人类健康、畜牧业和公共安全构成严重威胁。
其防治工作至关重要,不仅关系到个体感染的及时诊断与治疗,还涉及疫苗接种、环境管理以及生物安全防控等多方面措施,全面防治才能有效减少其危害,保障公共卫生安全和社会稳定。
预防措施
▷接种疫苗
炭疽是第一种开发出有效预防性治疗的细菌性疾病。疫苗在控制动物炭疽和保护个体免受感染方面发挥了重要作用,炭疽疫苗预防感染的有效性大约为 90%。已经生产了几种针对炭疽病的疫苗。
路易斯·巴斯德于1881年生产出第一种炭疽疫苗,疫苗由炭疽芽孢杆菌减弱遗传变异的孢子制成。为对抗该疾病而生产的疫苗还包括非活疫苗、体外保护性抗原、Boor和 Tresselt 疫苗。
•高危人群(如实验室工作人员、军人、兽医等)可接种炭疽疫苗以预防感染。
•在炭疽流行地区,对牲畜进行疫苗接种,减少动物感染风险。
▷环境管理
•对炭疽高发地区的土壤进行监测和管理,避免人畜接触被污染的土壤。
•处理感染动物的尸体时,应进行焚烧或深埋,并对场地进行彻底消毒。
•如发现有不明原因病死的牛、羊,要做到不接触、不宰杀、不食用,并立即报告当地农业畜牧部门,由该部门进行处理。
▷个人防护
•在处理可能被污染的动物产品(如皮毛、骨骼)时,佩戴防护装备(如手套、口罩)。避免直接接触疑似感染的动物或其副产品。
•注意从正规渠道购买牛羊肉制品,不购买和食用病死牲畜或来源不明的肉类。
•在进行肉类加工时,应注意生熟分开,肉类应在熟透以后再食用。这些措施不仅可以预防炭疽芽孢杆菌,也可以预防其他传染病。
•一旦发现您自己或周围有人出现炭疽相关症状,要及时就医并主动告知接触史。
治疗措施
▷抗生素治疗
•早期使用抗生素(如环丙沙星、多西环素或青霉素)是治疗炭疽感染的关键。
•对吸入性炭疽需联合使用抗生素和抗毒素治疗。
青霉素长期以来一直是首选抗生素,但在禁忌的情况下,广谱抗生素中存在多种替代选择。近年来,环丙沙星和多西环素作为主要治疗选择而受到高度关注。多西环素的缺点是渗透到中枢神经系统的能力差。
▷抗毒素治疗
据报道,针对保护性抗原(PA)作用不同阶段的各种新型PA抗体以及针对致死因子(LF)和水肿因子(EF)的抗体也具有疗效。
抗PA单克隆抗体Abthrax(raxibacumab)是获得FDA批准的治疗药物,使用针对炭疽毒素的抗毒素中和毒素,减少病情恶化。
在炭疽病的治疗中,时机至关重要。尽管抗体治疗肯定可以成功中和细菌产生的毒素,但毒素在细胞内的积累限制了晚期或暴露后治疗的预期疗效。
▷免疫疗法
用在各种动物中开发的超免疫血清治疗炭疽比抗生素早几十年。它被认为是有效的,并且在部分国家仍然是一种可用的治疗方法。
来自人类疫苗接种者的超免疫球蛋白和基于单克隆抗体的被动保护方法现在正在被重新审视。正在考虑用于后期治疗的新概念包括,例如,靶向毒素成分相互作用的人源化单克隆抗体。
▷支持性治疗
对于肺部或胃肠道炭疽或有全身体征的皮肤病,除抗生素治疗外,对症治疗可能挽救患者的生命。支持性治疗包括补充液体、维持血压和呼吸支持。可能提高炭疽病例的存活率。
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本文转自:谷禾健康
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GMT+8, 2025-2-26 03:11
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