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中国卒中史记(十)精准卒中动物模型

已有 4201 次阅读 2015-11-16 10:14 |个人分类:科研思路分享|系统分类:人物纪事

2004年,为祝贺中国来的神经科学家有四人在美国晋升为正教授,我(张和教授)提议一次Las Vegas聚会并出一本书表示纪念。陈俊、徐造成、徐小明和我一起与Humanna协商出版一本《急性神经系统疾病的动物模型》。在拉斯维加斯聚了几天后,讨论决定了书的基本框架。为了避免书的篇幅过大,我们只选择了卒中和神经损伤的动物模型。几年后,出版社告诉我们此书很受读者欢迎,所以我们又出了第二卷,并强调了各种动物模型的验证模式。本打算再出第三卷,主题为动物模型的病理生理学,形成神经系统疾病动物模型的系列,但大家都比较忙一直脱延至今。去年出版社又联系我们希望我们能把第一卷再版一次,因为第一版的下载率非常高。我们决定按原框架更新并补充一些新模型,计划在2016年发行第一巻的第二版。

尽管关于动物模型的书稿内容已经确定,我今年开始思考,什么才是转化卒中研究的理想动物模型,或借精准医学的时髦概念,可否用“精准卒中动物模型”这一说法。

1. 精准脑缺血动物模型

大多数卒中动物模型都是模拟卒中的一种分型,或模拟分型的部分病理生理。当今国际卒中研究人员所采用最多的脑缺血动物模型基本上一样,就是线栓大小鼠脑缺血再灌注模型。这个线拴模型与缺血性脑卒中(自发再通或)溶栓取栓后病理生理接近。在此基础上,又延伸出大型动物模型,如猪、狗、猴缺血再灌注模型,更接近人类。后期有人改用动物自体血栓注射到大脑中动脉的血拴模型,更接近脑栓塞的病理,可以检验溶栓药物的治疗效果。也有少数学者用皮层分枝血管永久缺血模型,以获得稳定的小梗塞病灶,这种模型与临床上脑皮层小血管梗塞没有再通的卒中病理过程相符合。

这些动物模型对研究卒中的病理生理和检测药物效果都发挥了一定作用,但我认为,过去半个世纪,在卒中动物模型研究中,大家走的是一条弯曲的道路,甚至可以说是片面的或误导的道路。最近几天与国内多名一线神经科学临床医生交流,包括石家庄的吕彦锋和张品元医师,也试图讨论我提出的精准卒中动物模型概念。

理由如下。

1-1.缺血性卒中患者得到及时成功溶栓和取栓,在发达国家的比例也不足5%,也就是说,100个卒中患者只有不到5人有可能及时再通。有些患者可能自发溶栓再通但数量有限(不包括TIA)。中国的情况更差,及时成功再通率不到1%主要是只有大医院才有卒中治疗绿色通道和条件。换句话说,90%以上的患者都是无再通的永久性梗塞。但国际卒中研究人员90%以上使用大脑中动脉缺血再灌流动物模型。这显然是一个mismatch或错配。

1-2.及时成功再通的患者可分为三个亚型,一是只有小梗塞,临床效果好;二是出现继发脑水肿或出血,预后极差;三是病人出现大面积脑梗塞,需要长期康复过程。仔细比较,现在全世界卒中研究人员90%以上使用的大脑中动脉缺血再通动物模型只是代表了上述三个亚型中的最后一个。第三个亚型具体的百分比不清楚,但可能少于所有再通患者的30%。杭州的楼敏可能有比较准确的数据。如果在中国有1%的病人有再通,我们现在使用的动物模型只是在研究其中的三分之一,也就是研究总缺血性卒中病人数的0.3%以下。这是第二个错配。

1-3.如果上述数据正确或接近正确,全世界的卒中学者都在研究一个再通的亚型,而90%以上的无再通病人几乎无人研究。虽然也有人使用皮层小动脉梗塞模型,但那只是无再通病人的一个亚型而矣。多数无再通病人有大血管梗塞,其中部分病重预后极差,多数有大梗塞需要长期恢复,部分小面积梗塞预后较佳。更重要的是再通和无再通病人的病理生理可能有根本区别,不应该相互取代。过去开发的神经保护实验药物有一千多种,几乎都是在大脑中动脉缺血再通动物模型中检测的,其中有10%进入临床试验的药物主要用于缺血无再通的病人?这是第三个错配。

所以我们需要讨论脑缺血动物模型,结合临床亚型,精准化卒中的动物模型。除了大动脉缺血再通模型外,无再通大动脉梗塞模型应该是检验药物疗效的主要模型?其他的亚型怎么办?除了重新确立动物模型之外,临床前再检验动物实验中心同样重要。很高兴中国卒中学会的发起人王拥军准备在世界上首先解决这个问题,迈出中国领导世界卒中的又一步。

2. 清醒卒中动物模型

除了要确立新的精准卒中动物模型,包括全脑缺血,脑出血和蛛血等,与临床亚型病理生理近似,另一个问题是所有动物实验模型都是在麻醉下进行的,与人类卒中有天壤之别。动物在卒中发生时无意识,无疼痛,无精神恐惧,而麻醉本身有神经保护和镇静的作用。因此,我们需要改变这些模型,并与临床紧密结合。我的实验室在过去的一年开展清醒卒中模型建立,经过事先手术和其他处理,大鼠恢复后,我们一按电钮,大鼠在清醒时开始发生卒中。这种造模方式,可以直接观察卒中早期的变化,然后可以选择时间开始治疗。模型成功与否可以当时当场发现和验证。在病理生理上这种清醒时卒中模型与卒中病人近似,动物则经历与卒中病人一样的病理生理和心理过程。下一步发展遥控清醒模型,可以是缺血,出血或蛛血。有兴趣者可以与我联系,共同开发。这个项目得不到诺贝尔奖,我们不需要上演北大清华的闹剧。

上述精准卒中动物模型理论有待进一步探讨,希望会促进卒中研究,尤其是中国的卒中基础和临床研究,也希望下次此书再版时卒中动物模型与临床亚型更匹配而不是错配。

氢思语点评:关于动物模型的问题,张老师提出了一个非常高的思考,也提出一个新概念,就是精准模型。我的理解是更符合临床实际,可能应该注重持续性缺血的模型,因为毕竟这些情况才是目前临床的实际。不过从研究角度出发,关于缺血再灌流的研究基础毕竟比较厚,转到持续缺血方面需要有大量跟进才能完成转变。关于基础和临床研究脱节,可能是许多领域的共同问题。另外也是医学研究存在的许多不足的一个体现。希望这一问题能引起更多人思考。

 



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2 李土荣 张南希

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