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免疫疗法药物集萃:治愈白血病的CAR-T药物

已有 2359 次阅读 2020-5-30 22:40 |个人分类:免疫|系统分类:科普集锦| 免疫疗法, CAR-T, 药物, 癌症, 白血病

发刊词
 

2020年5月,艾米莉(Emily Whitehead)发布了最新照片——8年没有癌症了。

 

回想8年前(2012年5月),艾米莉在生命垂危之际,成为第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的儿童患者。

 

免疫疗法,真的这么神奇吗?

 

就在艾米莉治愈了癌症后2年(2014年4月),魏则西患了滑膜肉瘤。病急之下,他在网上搜索治疗方法。经百度推荐,他前往武警北京市总队第二医院就医。

 

魏则西接受的是DC-CIK细胞免疫疗法。4次治疗,二十多万的巨额花费,掏空了魏则西的家底。

 

遗憾的是,这种效果未经确认的疗法耽误了病情,魏则西不治去世。去世之前,他在知乎上回答了一个问题:你认为人性最大的恶是什么?

 

魏则西分享了自己的故事,引发了很深远的影响。一些真正给人希望的免疫疗法也因此背锅。时至如今,仍有不少朋友问我:

 

免疫疗法是骗人钱财的吗?有靠谱的免疫疗法吗?

 

如今,市场上仍然有许多未经确认的免疫疗法。在肿瘤社群中,有朋友时不时给我发信息,问我靠谱吗?

 

海豚博士从事免疫疗法研究,真的不希望朋友们把珍贵的生命、时间和金钱白白浪费。

 

为回答朋友疑惑,我决定把专业知识转化为大家能读得懂的专题:《免疫疗法药物集萃》。

 

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为什么选择获批药物?因为获批药物至少满足三大成药条件

 

安全、有效、质量可控。

 

每年有超过八百万人死于癌症。从手术到放疗和化疗,人们在和癌症死磕的路上从未停歇。

 

免疫疗法的出现,从根本上改变我们对癌症治疗方式的认知。

 

免疫疗法代表一种新的治疗模式,不像传统方法(手术、放化疗和靶向疗法)那样直接针对癌细胞,而是释放免疫系统来对抗癌症。

 

2013年,免疫疗法被评为年度最重要的科学突破。2018年,免疫疗法获得诺贝尔奖。

 

免疫疗法的序幕才刚刚开始,越来越多癌症患者受益。由于免疫疗法可以为患者提供长期生存,很多严谨的科学家也开始使用一个鼓舞人心的词儿:治愈

 

遗憾的是,身边很多人人依然认为,癌症等于绝症。为了减少恐慌,我们有必要知道靠谱的免疫疗法有哪些。癌症虽然是众病之王,但是希望之光已经出现。

 

癌症是真实世界的大难题,有好奇心的你也不容错过这个专题。下面,海豚博士和你一起探索靠谱的免疫疗法。


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01. CAR-T细胞药物—Kymriah

 

第一个隆重登场的是治愈艾米莉的CAR-T药物——Kymariah。

 

制造商:诺华(PS,诺华没有给我广告费,哈哈)。

 

美国食品药品监督管理局(FDA):2017年8月,批准Kymriah上市。

 

欧洲药品管理局(EMA):2018年8月,批准Kymriah上市。

 

中国药监局药品审评中心(CDE):2019年10月,批准Kymriah在中国开展临床试验。

 

很快,在中国,患者也会享受科学带来的奇迹。



02. 该药物治疗哪些癌症?

  

A. 晚期B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)

2017年8月30日,获批的适应症是:25岁以下的儿童和年轻成人患者,对既往治疗无反应(难治性疾病),或对两种或更多种既往治疗无反应并复发(复发性疾病) 。

 

B. 晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

2018年5月1日,获批的适应症是:复发性或难治性的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤。

 

C. 使用限制

年龄:尚未对3岁以下的患者进行研究;尚未确定65岁以上患者的安全性和有效性。

 

排除:不适用于活动性乙型肝炎病毒(HBV),丙型肝炎病毒(HCV)或艾滋病毒(HIV)呈阳性的患者。

 

生育能力/怀孕/母乳喂养:对生育能力的影响尚不清楚;不建议孕妇使用;母乳喂养期间与药物相关的风险尚不清楚。


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03. 该药物如何起作用?


A. 药物原理

CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell ),又名嵌合抗原受体T细胞,利用患者T细胞进行遗传修饰,靶向癌细胞表面上称为CD19的分子。

 

CAR-T细胞识别癌细胞后,分泌穿孔素和颗粒酶等武器,在癌细胞上打孔、进而撕裂癌细胞。

 

B. 药物制备和使用

1. 分离——从患者体内分离T细胞(一种能识别和消除癌细胞的免疫细胞);

2. 修饰——通过基因修饰技术,让T细胞表达能识别肿瘤特异性分子的蛋白,这样T细胞就像装上了“雷达”,识别癌细胞的武力大增。

3. 扩增——体外扩增细胞,把CAR-T细胞培养成一支军队。

4. 回输——通过静脉注射,CAR-T细胞军队进入患者体内。


CAR-T药物从细胞分离到回输体内,整个过程大约需要3-4周。CAR-T进入体内,就可以对癌细胞大开杀戒了。


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04. 该药物如何给予患者?

接受CAR-T疗法前14天,患者通常会接受短期化疗,以减少白细胞数量。这为CAR-T细胞提供了足够的繁殖空间和资源,以便CAR-T在体内进一步扩增军队,以对抗癌症。

 

接受CAR-T药物之前30至60分钟,患者一般接受对乙酰氨基酚和抗组胺药,以减少输液反应。

 

患者通过静脉输注接受CAR-T药物,输液时间大约一个小时。

 

CAR-T军队杀敌过程中有不良反应,要密切关注患者的生命体征。

 

接受CAR-T药物后,患者留院观察至少4周,并按时随访。



 

05该药物的临床结果如何?

 

胞疗法是个体化治疗,每个患者的实际结果可能有所不同。对于免疫疗法,有时很快见效,有时需要几个月才能看到药效。

 

A. 晚期B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)

在Kymriah几项临床研究中,约有81-83%的ALL患者,在治疗后3个月内完全缓解(无癌症迹象)。治疗十二个月后,患者存活率达到76%。

 

B. 晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

在另一项临床试验中,注入Kymriah的DLBCL患者中,约40%在14个月内完全缓解(无癌症迹象);另有12%部分缓解(癌症缩小但并未完全消失)。治疗12个月后,患者存活率达到49%。


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06. 该药物有什么副作用?


大多数接受该药物的患者,都会出现比较严重的副作用。例如细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性,严重时可能危及生命。患者和医护人员会接受仔细指导,以监测与CRS和神经毒性有关的症状。

 

A. 细胞因子释放综合征(CRS)

CRS是由细胞因子的广泛释放引起的,过量的细胞因子引发炎症风暴,进而影响各种器官的功能。细胞因子可以由CAR-T细胞或患者体内的其他免疫细胞释放。

 

CRS的症状包括高烧、发冷、呼吸困难、严重肌肉或关节痛、恶心、呕吐、腹泻、低血压以及头昏眼花。

 

CRS通常发生在CAR-T药物输注后1到10天之间,如果出现症状,应立即通知医生。

 

B. 神经毒性

CRS期间释放的某些细胞因子可能导致血脑屏障的破坏,从而产生神经毒性。

 

神经毒性的症状包括意识混乱、意识改变、癫痫、失去平衡、说话和理解困难。

 

神经毒性通常在CAR-T药物输注后约7天后爆发,但也可能发生更晚。

 

C. 其他副作用

Kymriah可能导致其他副作用,有些可能会持续很长时间。癌细胞以及健康B细胞表面都表达CD19分子,所以CAR-T细胞能同时杀伤癌细胞和正常B细胞。

 

B细胞是产生抗体对抗感染的免疫细胞。B细胞减少导致抗体水平降低,感染的风险就会增加。

 

其他可能的副作用,包括血细胞计数低、严重过敏反应,以及肿瘤溶解综合征等。


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艾米莉一家和卡六爷 


07该药物背后的故事


回到开头的故事,艾米莉在接受第三次CAR-T注射后,出现了高烧、呼吸衰竭和休克等副反应,小女孩的生命危在旦夕。

 

艾米莉的血液样本被加急检测,结果发现一种细胞因子(白介素6),比正常值高了1000倍。后来,人们称之为细胞因子风暴,但当时医生却不知道这意味着什么。

 

主治医生将这一症状,报告给CAR-T先驱——卡尔.朱恩(Carl June,江湖人称卡六爷)。

 

卡六爷突然想到,自己女儿患类风湿性关节炎,正在使用一种靶向白介素6的抗。能不能用它来治疗艾米莉的不良反应呢?

 

当天晚上,艾米莉紧急接受白介素6的抗体。几个小时后,不良反应迅速降低。

 

第二天,艾米莉从休克中醒来,而这一天恰巧是她7岁生日。8天后,骨髓活检结果显示,她体内已经没有任何白血病细胞。

 

如今,艾米莉已8年没有白血病细胞了。

 

CAR-T之所以能够取得“治愈”白血病的惊人效果,根本原因在于它是一种精准的“活细胞药物”。

 

传统药物进入人体后,会被肝脏代谢掉,不会在体内长期存在,也不够精准。

 

CAR-T细胞通过装载“雷达”,能够精准识别和杀伤癌细胞。而且,CAR-T能在体内长期潜伏,像哨兵一样密切监视癌细胞,见一个杀一个。

 

免疫疗法很昂贵,风险也很大。目前,市场上有很多未经确认的疗法,也有经过临床验证的药物。

 

靠谱的药物,需要综合平衡风险与获益。

 

人生亦然,规避风险,平衡获益,才能平平安。

 

PS,敬畏生命,逆流而上


参考文献:

1. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. Maude SL, Laetsch TW, et al. The New England Journal of Medicine (2018)

2. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Schuster SJ, Bishop MR, et al. The New England Journal of Medicine (2019)

3. https://emilywhiteheadfoundation.org/

4. https://www.us.kymriah.com/

5. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kymriah


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