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资格考试回忆

已有 2407 次阅读 2015-8-27 22:11 |系统分类:科研笔记| 生物医学工程, 资格考试, 分子影像

这是我参加资格考试之后的回忆。原文用LaTeX写的,转过来没有仔细调整,特别是公式。请读者包涵。

如果有老师或师弟师妹感兴趣,请email联系我索取PDF。


我查看了一下Honor Code,发现考后公开考题的行为是被允许的,因此便留下这一考题回忆。一方面造福后来者,另一方面也是给关心的人一个交代。

从这些问题中可以看出,两位中国老师的问题还是非常贴心的,他们只是想让你重复展现一下对领域的了解程度。而美国老师的问题较为凶狠,也更加棘手。两位中国老师的英文表达水平其实要好于美国老师,美国老师口音很重。


1.席鹏老师

席鹏老师第一个提问,我本来期待他问一些更偏工程和光学的东西,实际上他问的还是以生物医学问题为主。

  • 什么是细胞?

细胞是多数生物生命活动的基本单位,它由核、膜系统和原生质组成。它通过代谢利用能量、消耗负熵以维持生命活动,是生化过程和分子生物学过程的发生场所。

  • 细胞有多大?

细胞的大小可以相差很大,对我我们研究的真核生物细胞来说,绝大多数的细胞位于1-10 $\mu$m 之间。

  • 细胞膜的作用?

细胞膜构成了细胞的物理屏障。首先,细胞膜确定了细胞的界限,并向内沟通了膜系统。其次,细胞膜是细胞与外界发生物质、能量、信息交换的接口。第三,细胞膜维持了化学势差和电位差,并且细胞表面的通道和受体是物质传递过程的接口。第四,细胞膜表面表达的一些蛋白在细胞通讯等过程中具有重要作用。我还编了一些,现在记不住了。

  • 癌细胞和来源的组织细胞有什么形态和大小的差异。

在EMT过程中,细胞表面的粘附蛋白、细胞外基质等分子发生改变,会导致细胞形态的变化。(感谢陈兴老师,这个问题我email请教过他)。具体的变化我没有机会观察,也无法推断其大小差异。

  • 你观察过正常细胞么?如何制备的样品?

我观察过正常组织细胞,但是不是我自己制样的。我既观察过简单装片,又观察过石蜡包埋切片的标本。我把这两种技术和染色方法简单的描述了一下。

  • 什么是纳米材料,为什么使用纳米材料来做分子影像?

其实我一贯反对纳米材料这个概念,我认为纳米材料是个伪概念,它的外延和内涵都不清晰。现在越来越多的人和我一样拒绝提及纳米。所以这个问题我没有正面回答。我说传统上对纳米粒子的定义是,尺度处于1-100 nm之间的零到三维材料,但是现在这些定义已经过时了,小于1 nm和几百nm的聚合物、纳米晶等也可称为纳米材料。

纳米材料并没有什么共通的优势,但不同的纳米材料各有各的优势,比如……。传统上人们总结的纳米材料的优势包括:纳米尺寸和表面效应、纳米限域效应(特别是荧光材料)、EPR效应等。我觉得他们总结的这些东西并不普适。

其实现在的纳米粒子很少能用到临床影像上。

  • 纳米粒子为什么不能用在临床上?

我谈了毒性、监管等问题。

  • 如何降低纳米材料,比如量子点,的毒性?

量子点的话,可以做成壳-核结构,也可以在外面包覆其他物质,或者可以改变表面性质使其更容易排出。

  • 好了,那么现在量子点的毒性问题解决了,那么如何用在临床上?

这里只解决了细胞毒性的问题。而毒性是个多层次的概念,包括急性毒性、慢性毒性、环境毒性、细胞毒性等等非常复杂。关于量子点的纳米毒理,我们还有好多东西没搞清楚。


2. Ajit Yoganathan

Ajit了解到我的化工背景,就问的非常工程。

  • 什么是量子点?

我解释了传统上量子点是具有荧光性质的半导体纳米晶,现在这个概念已经扩大了,任何尺寸在几纳米范围内具有荧光的材料都可以被称为量子点。

  • 癌细胞相比正常细胞有何特点?

我大概讲了一遍最新版的Weinberg的Hallmarks of Cancer。

  • 癌细胞如何迁移扩散(远隔转移)?

我大概画图讲了一下细胞转化-局部侵染-血管新生-EMT-循环扩散-贴附锚定-MET-形成转移灶这样的过程。

  • 根据你讲的过程,有没有什么工程化的方法去进行控制?

我恰好知道一家公司正在做相关的产品研发,他们想用一个筛子筛选血液中的各种细胞,并把CTC截留掉,让正常的血细胞和血液成分过去。

  • 这个方法主要的困难是什么?

首先,CTC虽然比血细胞大,但不是大上数量级那种,只是略大。通过化工的原理我们知道,这样的话分离效率注定很低。

  • 血细胞和CTC的差距有多少?分别是多大?

这个我真是不清楚了。

  • 血液的组成是什么?

有血浆、红细胞、白细胞和血小板。

  • 血细胞分别有什么功能?

红细胞的功能主要就是运输氧气和二氧化碳。白细胞在免疫方面有用处,另外还有很多其他的用处,比如维持稳态。血小板主要参与凝血过程。凝血过程也需要其他的细胞参与,比如我刚才说白细胞维持稳态就包括参与凝血过程。

  • 靶向药物是什么设计的?

我讲解了Weissleder提出的“靶向部分-连接部分-信号部分”的设计准则。

  • 这个问题我没有理解,经过多轮的确认和重述,最后我还是没有理解他想表达什么。席老师和李老师大概解释是想让我推导靶向药物在靶组织处的富集过程模型。

我一开始理解成他让我描述光子在组织中传输的数学模型(Monte-Carlo和加倍法等光子传输方程法),但是李老师提示了我Yoganathan博士的本意。

当时我也比较紧张,没有领会到问题的实质就是推导药代动力学方程。因此我一开始就按照热力学和传递过程中的基本建模思路,开始划分体系与环境。

研究的参数自然是药物浓度。那么靶组织就是系统,整个循环系统就是环境。我这里假设整个循环系统(主要是血液)是完全联通,理想扩散的,因此其须药物浓度保持恒定。

接着我扩展了模型,考虑了药物清除的问题(经肾、经肝、经呼吸等)。最后,我考虑了脱靶的药物浓聚(OffTarget, OT)。经过两次修正,我认为这个模型已经比较完整了。这一过程如图1所示。

图1 药物代谢模型


这时Yoganathan博士要求我把方程写出来。模型结构已经清楚了,那么方程就迎刃而解了。我一开始先把动力学关系画了出来,如图1的子图d所示。然后写的时候想到要先做衡算,这个里面显然只能做质量衡算(物料衡算)。

  $V_\mathrm{I}C_\mathrm{I} = V_\mathrm{E}C_\mathrm{E} + V_\mathrm{T}C_\mathrm{T} + \sum_i V_{\mathrm{OT},i}C_{\mathrm{OT},i} - F_\mathrm{O}$

其中,$V$是体积,$C$是浓度,$F$是排出量(对应于化工中的流率)。I、E、T、OT和O分别代表注射、循环、靶组织、非靶组织和排出,如图1所示。

接着我列了动力学方程,假设各项传递过程都是一级过程。当时的公式写错了,忘记写反向扩散的一项,相当于是一个初态的方程。写完后Yoganathan博士提醒我这是个动力学系统,但是我没有会意。他的英文实在是太难理解了。下面是正确的公式:

     $C_\mathrm{T}=k^{\mathrm{ET}}\frac{\mathrm{d}C_\mathrm{E}}{\mathrm{d} t} - k^{\mathrm{TE}}\frac{\mathrm{d} C_\mathrm{T}}{\mathrm{d} t}$

     $C_{\mathrm{OT},i} = k^{\mathrm{EOT}_i}\frac{\mathrm{d} C_\mathrm{E}}{\mathrm{d} t} - k^{\mathrm{OT}_i\mathrm{E}}\frac{\mathrm{d} C_\mathrm{OT},i}{\mathrm{d} t}$

其中$k$是待定常数。Yoganathan博士问我了一些微分方程稳定性之类的特理论的东西,我说这个微分方程的参数($V$、$k$等)可以通过理论计算或实验测定,而边界条件,包括初始浓度和最终浓度,对于动物可以用尸检的方法,对于人可以用分子影像的方法进行测定。他问我怎么用分子影像的方法确定,我给他讲了一下PET的ROI定量方法。总之这个问题就这么应付过去了。

考试结束后,李老师告诉我其实他的本意只是问我腔室模型而已。腔室模型我只是大概学过,但是如果我理解不出现问题的话还是能及时反应过来的。

  • 有哪些用于临床的影像模态?

这是我擅长的。上一个问题比较棘手,这一个问题Yoganathan博士可能是有意降低了难度。我在白板上列举:

     * CT

     * PET、SPECT等核医学模态

     * 光学模态:如FMT(无临床应用)、OCT、共聚焦(皮肤、眼科)……我有些大脑短路,就写了这么多。

     * 超声(包括光声)

     * 磁共振(一开始我写成了NMR,后来再看不对改成了MRI)

     * 其他新型成像模态,比如电阻成像

他就问我为什么光学模态鲜有临床应用,我说因为穿透深度太低是个严重的问题。他又问我穿透深度具体多少,我说这与光源强度和波长等因素有关。在生物医学实践中,一般穿透深度不超过1 cm,多数不超过5 mm。他又问我穿透深度的问题怎么克服。我回答其实现在有对深部肿瘤用荧光方法探测的实例了。除了内窥镜以外,有的医生会在术中用靶向的荧光染料去显示暴露出来的组织的染料摄取和浓聚情况。这样把内部暴露在外部就可以应用荧光了。我现在后悔没有给他讲我那个和别人撞车的idea,就是用Cherenkov辐射去点亮量子点发射荧光的那个。

  • 就你列举的CT、超声和MR,分别谈谈他们在肿瘤诊断上的优势和劣势。

Yoganathan博士的英语实在是成问题,以至于他说了三遍“advantages and disadvantages”我都没听懂是啥。后来席鹏老师重复了一遍我才知道。

CT的缺点是,它本身一直被认为是结构影像而非功能影像或分子影像。此外CT辐射比较大、设备要求高。对于软组织的分辨能力不高。CT造影剂很难成为分子影像探针。CT重建的数据量较为庞大,三维重建的速度慢。CT的最主要的优点是分辨率高,口腔科(我突然想起一个流言说国外没有stomatology只有dental department,于是就改口为牙科)的锥束CT有的可以实现微米级的分辨率,所以可以提供理想的结构相。当时忘记说多模态的问题了。

超声的优点是仪器较为轻便,无辐射且廉价,在发展中国家可以实现大面积应用。同时超声没有电磁辐射只有机械波,是本质安全的,尽管FDA对于胎儿接受超声检查还进行了次数的限制。超声的缺点包括,对于不同的部位需要不同的探头,且不同探头的分辨率不一样,同一探头不同深度的分辨率不一样且分辨率有限。回波产生和界面有关,不仅伪影多,而且解读起来需要一定技巧。最后超声造影剂的尺寸一般较大,不方便做细胞靶向。

MRI是我最喜欢的模态。一方面,它的探针种类繁多;另一方面它还可以有多种多样的序列。一方面,它不需要探针,光凭序列就可以实现功能成像(如BOLD、DTI等);另一方面,探针和序列的组合可以实现更加丰富的功能。然而核磁的投资大,需要单独的屏蔽室,一旦误把金属物品带入扫描室将引发事故。有报道有人把气体钢瓶带入磁共振室,开机后产生了很恐怖的后果。因此,有心脏起搏器等植入设备的人不能做磁共振成像。传统上,磁共振的灵敏度不高,成像时间很长,现在已经得到了相当程度的改善。然而,患者的体验仍然不好,扫描的空间逼仄,噪声巨大。


3.李长辉老师

李老师对我的背景比较了解,问的问题很有针对性,我回答的比较舒服。同时,我吸取了上一节的教训,回答问题的时候尽量放慢语速,多答一些相关内容,从而控制节奏,不要被老师带的节奏太快。这一节的问题更偏我的专业一些,所以我写的会比较简略。

  • 请举出一个例子,说明分子影像技术在近几十年间的发展是如何助益于临床诊疗的。

我刚刚讲的MRI,就说一个MRI的例子吧。原先由于磁共振固有的物理局限,其灵敏度不高,扫描时间很长。这除了让患者不适以外,呼吸等患者运动也影响配准。后来,超导磁体替代了永磁体,磁感应强度由1.8 T发展到3T,现在已经有9T的临床实验,并且有18T的极端报道。这都是只有超导才能实现的。

另一方面,算法的革新也对影像质量的提高贡献很大。2004年,澳大利亚天才数学家陶哲轩提出了压缩感知算法。很快,这一算法就被应用于MRI的信号采集与重建。压缩感知能够实现只进行少量的采样就近乎完美的重建出原始图像,这样不仅减少了计算资源的需求,加快了重建速度,也缩短了图像采集的时间。压缩感知已经应用于商业化的仪器中。

  • PET和SPECT同为核医学模态,它们有什么区别?能否相互替代?

首先正如名字所指出的,它们的成像系统不同。PET根据双光子发射原理,同时探测一对儿光子。而SPECT通过准直器,一次探测单个光子。另一个本质区别是,PET的核素一定发生$\beta^+$衰变,而SPECT的核素一般只发生$\gamma$衰变。同时,他们的分辨率、灵敏度等也都有不同。

现在越来越多的人认为PET未来可以替代SPECT,但是我认为不然。首先,SPECT较为廉价,很多乡镇医院也可以配备,这对发展中国家来说是十分重要的。更重要的是,PET核素需要医用加速器生产,不能随时获得。我认识的一位老师昨天因疑似中风入院,如果用PET的话,他需要排队等待生产核素,而急诊科根本无法承受长时间等待。而SPECT的核素可以方便的用发生器产生,于是SPECT在对中风患者的紧急诊断中可以发挥巨大的作用。

  • PET的探测过程是怎样的?其固有的分辨率极限是什么?

我描述了一下正电子衰变-正电子湮灭-光子产生(他追问光子的能量,我答511 keV)-闪烁体捕获-探测器探测(我说明了主要是PMT)-信号处理的过程。

首先我解释了分辨率的物理极限在于正电子自由程,正电子在发生湮灭之前要通过扩散和散射释放动能,这一过程中正电子的湮灭位置会偏离其生成的位置,产生点扩散函数的展宽。然后我想说光子散射、时间分辨等概念,被老师打断了。

老师又问有没有什么方法能够减轻这一影响。我恰好知道用晶格来减轻这一现象的在研项目,于是解释了一番。

  • 临床上,PET扫描的流程是什么样的?

我大致描述了一下患者经医生下处方-核医学科校正剂量、合成药物(老师追问一般是什么药物,我答90\%以上的情况是$^{18}$F-FDG)-注射药物-患者休息-进入扫描室扫描-进入放射性病房-回归普通病房-医生读片的过程。

  • 核药物和普通药物的生产有什么不同?

其实我知道国家有一个PET药物的规定(《医疗机构制备正电子类放射性药品管理规定》),但是当场记不得了。好在几位老师都没有核药背景,而且我看时间也差不多了,于是这一题完全是忽忽悠悠的就过去了。

一开始扯了一些加速器、热室、自动合成仪、质控、GMP方面的东西,后来我灵机一动,向他们以T. Ritter的工作为例科普了late-stage fluorination的研究。我在自己的QE上科普有机方法学,感觉也是挺拼的。


总结

其实QE我也做了一些准备,但是基本都没用上。比如我看到历史上Yoganathan博士问的问题都是流体力学的,故临时看了一些生物流体力学方面的资料,但是他都没有问。

功夫确实在平时。回答的时候,我援引了大量的材料,包括读过的文章和书、听过的报告、上过的课、聊过的天、刷过的MOOC,其中和医生的交流最为重要。

另外,基本能力的培养特别重要。最悬的一个问题就是那个让我建模的问题。好在我工科出身,近来还看了一些统计物理和工程热力学的闲书,再加上本科的充分训练,虽然很悬但是也救了回来。现在还真有些后怕,如果当时一念之差没有想起来动力学方程,现在说不定就是conditional pass了。刚听到这一问题的时候,我是有些心虚,不过后来我顶上来了:保持自信对临场发挥非常重要。

他们几个人都没问我研究相关的内容,或许也是因为跨度比较大。我一开始自我介绍的时候开始介绍研究时候就被打断了,于是只说了个结论。

这一考试的重点在于广度。平常多了解本学科内部和自己工作不那么直接相关的问题是十分有益的,不只能帮助你和同行交流,还可以在关键时刻救人一命。




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