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《狂犬病疫苗》(专著)10. 狂犬病疫苗的有效性和持久性精选

已有 13405 次阅读 2021-4-15 08:00 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦

大型学术专著《当代新疫苗》（第二版）于去年3月正式出版。

本人与中国食品药品检定研究院的李玉华研究员共同撰写了该书第40章《狂犬病疫苗》。

本博客将分若干次全文转载这一章的内容。今天转载的是本章的第10节:狂犬病疫苗的有效性和持久性。

10　疫苗的有效性和持久性

10.1 PEP的有效性

细胞培养狂犬病疫苗(CCRV)的开发和广泛使用极大地提高了PEP的安全性和有效性(effectiveness)。失败的狂犬病PEP仅发生在发展中国家的个别病人中，但是此类案例的大多数据报告都在某种程度上违背了WHO推荐的PEP治疗方案(Rupprecht and Plotkin,2018)。与PEP失败有关的原因包括：推迟寻求治疗、未进行或未适当进行首次伤口处理、未进行或未适当进行免疫球蛋白(RIG)接种、未浸润式注射RIG就缝合伤口或狂犬病疫苗质量差。

10.1.1 CCRV效力的直接和间接证据

采用正确的CCRV接种程序，可对几乎所有的健康受种者诱导足够高的RVNA滴度(≥0.5 IU/mL）。暴露前体内中和抗体滴度达到这一水平者无一例发生狂犬病(WHO,2005)。在暴露于狂犬病病毒后，如能立即接种疫苗并正确处理伤口，且同时注射狂犬病RIG，几乎可100％地预防狂犬病发生，即便是在高危暴露的情况下也是如此。如果PEP过迟或未能正确完成，就有可能导致死亡，尤其当咬伤部位神经密布，如头、颈部，或多处受伤时。但如在接种完疫苗后能检测到抗体时还未发病，则以后再不会发病。

一些研究者为CCRV（必要时与RIG联合使用）的效力提供了直接证据：据报道，有47名被患狂犬病的狗或狼咬过的患者在注射了HDCV后，没有患狂犬病(Bahmanyar et al.,1976)。在泰国，在对皮内注射了PCECV的113名Ⅲ级暴露者进行了1年的随访，没有观察到狂犬病病例(Quiambao et al.,2005)。在进行了肌内或皮内接种PVRV 的566名被证实与患有狂犬病的动物接触过的泰国孩子中，没有发现狂犬病病例(Chutivongse et al,1988)。

同样，在我国有171名严重的狂犬病暴露患者在暴露后接种了PVRV，他们在6个月后仍存活。很多其他领域的研究也被用来对皮内或肌内接种PVRV在狂犬病病毒 PEP中的临床效果进行评估。在各自的随访期间没有发现狂犬病病例（俞永新，2009)。大量的血清学研究为CCRV（必要时同时使用RIG）的效力提供了间接证据。

迄今为止，在中和抗体浓度达到或高于0.5 IU/mL的个体中，从未报告过狂犬病病例。健康个体在完成了WHO推荐的免疫接种程序后，抗体滴度高于这个最低值时，实际上可达到100％保护（WHO,2005)。已有足够的数据证实，暴露后如能及时局部处理伤口并及时按程序接种疫苗，可获得可信的保护效果。

10.1.2 判断狂犬病疫苗效力的简单实用的标准

实际上疫苗接种失败多数都出现在第1针开始后的20天之内，主要是头面部被严重咬伤的患者。如果过了这个时间还未发病，以后再发病的可能性几乎不存在。

对患狂犬病的风险或疫苗效力可采用一个简单实用的判断标准：只要在发病前全程接种完了疫苗，产生了抗体，体内（包括CNS内）就不可能再有狂犬病病毒“潜伏”，就不会再发病。

10.2 狂犬病疫苗的免疫持久性

接种CCRV后，免疫记忆的发展是针对狂犬病在人体建立长期持久免疫的关键。 RVNA检测是确认狂犬病的暴露前预防(PrEP)或PEP后免疫反应的最简便方法。关于病人初次接受疫苗接种(PrEP或PEP）的剂量数与循环系统中RVNA长期维持之间的关系，已进行了多项临床试验和回顾性研究(Hampson et al.,2011)。

在一项回顾性研究中，用Kaplan Meier生存分析来评估875名病人初次接受人二倍体细胞疫苗(HDCV)后抗体长期持续的情况。病人分别经肌内途径(IM)或经皮内途径(ID)进行3剂PrEP系列接种，或5剂(IM)PEP系列接种。在初次接种后长达9年的时间里，未再接受加强注射，在不同时间间隔从病人获取血液样本进行测试。结果显示，与经皮内途径接种疫苗的病人相比，循环系统中可检测到的RVNA在经肌内途径接种疫苗的病人中持续的时间较长，约80％经肌内途径接种疫苗的病人在初次疫苗接种9年后依然可检出RVNA滴度。

对体液免疫反应持续时间的评估，选择在2～14年以前已经进行过初次PrEP或 PEP系列接种的18名曾使用HDCV或纯化鸡胚细胞疫苗(PCECV)病人中进行。研究结果显示，所有病人均有可检出的RVNA滴度，其中最早进行的初次疫苗接种是在14年以前。

已发表的资料表明，病人即使只进行了PrEP或PEP的初次系列预防接种，而未在初次接种1年后再进行加强免疫接种，其循环系统中的RVNA持续的时间也相当长；对于接受了PrEP初次系列疫苗接种，并在1年后进行了加强免疫接种的病人，有很多研究报告证明，他们体内已经获得了更长期的持续的RVNA。

另一项研究则证实，实行狂犬疫苗接种不会对其他疫苗的接种效果造成影响(Rupprecht et al.,2018)。

10.2.1 疫苗加强接种后的免疫回忆反应

图2为预防性接种3针狂犬病疫苗，然后在１年后加强接种1～2针，所引发的中和抗体滴度变化示意图(Rupprecht and Plotkin,2018)。

图２ 疫苗基础免疫和加强接种后的中和抗体滴度变化示意图

① WHO定义的最小适宜滴度； ② 美国CDC定义的最小适宜滴度（经许可引自Rupprecht and Plotkin,2018)。

从图2中可见，肌内接种3针（或5针）疫苗后，1个月内中和抗体滴度高峰值平均可达10 IU/mL。以后半年内先快速下降，随后缓慢下降，到第12个月时平均中和抗体滴度仍大于1 IU/mL。此时加强1～2针后，平均中和抗体滴度几乎是立即超过20 IU/mL。有研究证明，加强免疫后7天，100％的受试者显示抗体水平升高5倍。

所以凡过去接种过3针（或以上）疫苗的接种者，再次暴露后加强接种1～2针即可。而且凡以前接种过3针（或以上）疫苗者，以后永远没必要再接种狂犬病免疫球蛋白。有数据证明，超过20年前曾接种过疫苗者，再次加强的效果仍然非常好。

从图中可见，接种3针狂犬病疫苗后，半年内抗体滴度都远远高于最小适宜滴度，通常没必要检测抗体。加强接种后，有效保护期在3年以上。对于有感染狂犬病风险的人，如果后来暴露于狂犬病，有以下两个理由支持对他们进行暴露前免疫接种(PrEP)(WHO,2013)：① 在进行完整的PEP时，1～2剂疫苗的加强接种就能迅速引发免疫回忆反应，从而可减少疫苗剂量和就医次数；②不需要再接种狂犬病免疫球蛋白。

有免疫接种史个人的PEP接种方案（2针方案）：对于先前应用细胞培养疫苗进行过全程暴露前或PEP的个人，无论过了多久，再次暴露后，只需在仔细进行伤口清洗和消毒后，分别于第0天和第3天给予肌内（或皮内）注射1剂疫苗就足够了。所有进行加强接种的病例都不需注射狂犬病免疫球蛋白。加强针剂可以肌内注射也可以在降低剂量的情况下皮内注射。

已发表的一些临床试验提供的数据确认，一个以前接种过疫苗的人会对1剂或多剂狂犬病疫苗的加强接种迅速产生反应，即使最初的PrEP或PEP系列接种是在几年前进行的；不管初始疫苗接种是通过肌内还是皮内途径；也不依赖于以前接种过疫苗的人是否还有可检测到的RVNA。

另一项研究指出，5～10年前曾接受疫苗接种的病人与超过10年前接受疫苗接种的病人在再次接受加强免疫后，两者之间抗体水平没有显著性差异(Rupprecht and Plotkin,2018)。

10.2.2 疫苗定期加强接种的适用对象

无论是出于暴露前或PEP的目的，已接受狂犬病疫苗全程基础免疫者都没有必要定期接种加强剂次。

定期进行加强接种仅推荐用于因职业原因而有持续、频繁或较高的风险暴露于狂犬病的人群(CDC,2008)。

10.2.3 定期进行加强接种的时机和方案

关于上述需要定期加强接种的适用对象，在初次接种后何时应当进行常规加强剂量接种的建议各不相同（1～5年）。然而，一些最近发表的临床试验表明，已接受３～５剂狂犬病CCRV初次系列接种者，会有长达数十年的持久免疫，在加强接种后，可引发出更好的免疫回忆反应。最近有一个相关的生存案例，该病人在不知情的情况下进行了肝移植手术，而肝的供体后来被确诊为狂犬病患者，该接受已感染肝移植的病人却存活了下来，而接受同一个供体另外两个肾和胰腺移植的人，都在移植手术进行后3周内死于狂犬病所致脑炎。进一步调查显示，该接受肝移植的存活者在童年时曾接种过狂犬病疫苗(Jackson,2013)。

从事活狂犬病病毒相关研究或疫苗生产的人员，都应该定期（每隔6～24个月，具体视风险评估结果而定）检测抗体水平，以避免不必要的加强接种。仅当狂犬病中和抗体滴度低于0.5 IU/mL时，才推荐进行加强接种(CDC,2008)。实际上他们多数是在首次预防性接种3针疫苗后，1年后加强1针，以后每3～5年再加强1针。