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为什么很多药物要有特定的手性?

已有 7408 次阅读 2019-7-1 07:54 |个人分类:科学与生活|系统分类:科普集锦| 左右手, 乳酸, 对映体, 蛋白质, 氨基酸

为什么很多药物要有特定的手性?

科学网·新闻6月26日头条的一个标题是《中国科大制出分离“神器” 可高效分辨“真假悟空”》,光看标题,一头雾水。点进去一看,才知道是报道了该校一课题组开发出高度稳定的手性分离膜”,以高效分离手性不同的分子。这应当是一个非常好的工作。如果标题上写明了分离手性分子,像我这样对具体怎么分离不大感兴趣的人,就不一定会点进去看了,看来“标题党”还是有点用处的。

看完报道,心里想,如果一个不是学化学的人,对于什么是手性分子、为什么许多药物分子必须有特定的手性这些问题也不一定会有多少了解,而科学发展到今天,分子的手性问题应当是每一个老百姓都知道的常识。所以决定顺便写几句,希望让更多的人能够初步了解一点这方面的知识。

大家都知道,一种物质会有什么性质,首先决定于它的组成,如水分子由一个氧原子和两个氢原子组成、甲烷分子由一个碳原子和四个氢原子组成等等。但是,有时候光看组成成分还不行,还要看这些原子之间是怎么连接的。例如,乙醇(酒精)和二甲醚的组成都是C2H6O,但是由于这些原子连接的方式不同(如下图),

所以使得乙醇和二甲醚的性质彼此相差很大。二甲醚在常温下是气体,闻多了会被麻醉,这些都与酒精完全不同。

那么,如果两种物质的组成成分相同,原子之间的连接方式也相同,是不是它们的性质就完全相同了呢?也不一定。

举一个例子,我们都知道牛奶放时间长了要变酸,那是牛奶中的乳糖氧化了,变成了乳酸,我们喝的酸奶里就有乳酸。乳酸的结构经过化学家测定,是

也就是说,乳酸分子的中间是一个碳原子C,与这个C原子相连接的有4个基团,它们分别是氢原子H、羟基OH、甲基CH3和羧基COOH。

人们又发现,在动物(包括我们人类)的肌肉中,也有乳酸。经过测定,它与酸奶中的乳酸一样的成分、原子的连接方式也一样,但是,两种乳酸却有不同的熔点。酸奶中得到的的乳酸熔点只有十七八摄氏度,而肌肉中提取的乳酸的熔点则要高一些,有五十多摄氏度,如果不大很纯的话,熔点会下降得很厉害。

这是什么原因呢?我们需要看一看这个分子的立体结构。上面说过,乳酸是一个中心碳原子上连接着4个不同的基团。要注意,这4个基团并不都在一个平面上,它们分别位于以C原子为中心的四面体的四个角上。打一个比方,这是一个蛋黄粽子形的,C原子是粽子中间的蛋黄,那4个基团在粽子的4个角上。

 

但是,四个基团的摆法却有两种,如上图左右两边所示,这就是乳酸的两个不同的构型。从肌肉中提取的乳酸,被证明是左边的构型,而酸奶里的乳酸则是两个构形的混合物,左右两个构型各占一半。我们用普通化学合成方法制备得到的乳酸也是两个构型各占一半的混合物。

同时我们也注意到,由于这是一个正四面体,可以翻来覆去掉个儿,但是无论怎么掉,摆法只有这两种。而这两种构型是对映的,如果上图中间的黑线代表一面镜子,那么如果一边是实物,另一面就是它在镜子里面的像。

这样的关系,正如我们的左右两手。请伸出你的双手看一下,双手的结构组成都是一样的,但是无论怎么样掉个儿,左手都成不了右手。而左右两手也正好各自成为对方在镜子里面的像,或者说,它们是对映的。

所谓“有机物”就是与生物(当然包括我们人类自己)有关的化合物,基本上都是碳元素的化合物。众所周知,碳最主要的化合价是4价,也就是说,每一个碳原子与另外四个原子连接,碳原子居于四面体的中心,就像上面乳酸的情况一样。如果与碳原子相连的4个基团都不相同(这样的碳原子被称为不对称碳原子),那么都会与乳酸一样,有与我们的双手类似的两种不同构型。这样的化合物,我们称之为手性化合物。当然,容易证明,中心碳原子上连接的基团如果有两个基团相同,就不会出现上面所说的两种不同的手性(这样的碳原子就不是不对称碳原子)

由于两种对映的手性化合物的化学组成、结构都一样,如果手性化合物与没有手性的分子相互作用,发生化学反应,那么,不同手性化合物之间的差别将很难分辨。只有与具有不对称碳原子的化合物作用时,它们之间的差别才能够分辨出来。打一个比方,左手或右手在拿某一个没有手性的物体比如去拿一个乒乓球拍子时,并没有什么差别,但是,当它们去戴手套时,差别就出来了,左手只能戴左手套,右手只能戴右手套,不然就戴不合适。

是不是真的存在上面所说的两种构型呢?现在我们已经可以用X射线衍射的原理“看到”原子的位置了。但是,对于手性分子的三维结构的设定却是一百多年前化学家的猜想。那时候人们并没有“看到过”原子和分子,更不知道原子的内部结构。但是,化学家根据物质的化学性质,猜测出这些分子的立体结构,他们把与上图左侧那样的乳酸称为D-乳酸,右侧的称为L-乳酸。

乳酸可以由甘油醛经过化学反应得到,乳酸与甘油醛结构相似。只是有两个取代基不同。化学家把甘油醛作为出发点,把从D-甘油醛出发可以制备得到的化合物称为是D构型的,而由L-甘油醛出发制的化合物称为L构型的。而现代X射线衍射方法看到分子三维结构,证实了当初化学家的设想是正确的,所以如今在描述糖、氨基酸分子的手性时,仍然沿用这些“老的”符号。

作为生物最重要能源的糖类——例如葡萄糖等,都有多个不对称碳原子,因而都是手性化合物。有意思的是,天然产物中的糖,基本上都是D-构型的,只存在极其个别的L-构型的糖。

我们身体的最重要的结构成分是蛋白质。蛋白质是由氨基酸组成的。而氨基酸中除了最简单的甘氨酸之外,也都有不对称碳原子,因而都是手性化合物。也很有趣的是,天然的氨基酸都是L-构型的。

这样的事实也说明我们地球上的所有生物包括微生物、植物和动物,似乎都是由同一个“老祖宗”发展而来的。

药物分子与人体组织的作用是很复杂的。有的是小分子之间的化学反应,有些是药物小分子与蛋白质大分子之间的化学反应,有些则是药物小分子与蛋白质大分子之间的静电相互作用。这样,由于人体组织的蛋白质上都有不对称碳原子,所以许多能够与人体组织起药理作用的药物分子往往必须持某一个特定的手性

由于药物分子一般都有毒副作用,如果该药物是两种手性分子的混合物(通常化学合成制备而得的产物都是如此),那么就有一半分子没有药理作用,只有毒副作用。这是很糟糕的事情。所以,我们常常需要去除掉一半没有药理作用的那种手性化合物。我们在药物名称上有时会看到如“左旋某某药”或“右旋某某药”,那就是表明这种药物是去除了没有药理作用的那一半手性化合物的了。

要去除没有药理作用的那一半手性化合物,不是一件容易的工作。原因也很简单,就是不同手性化合物的物理性质都一样,化学性质只有在与手性分子反应时才显示出来。所以,本文开始提到的“科学网·新闻”上的文章把它们比喻成“真假悟空”也是有道理的。要能够分辨并分离这些“真假悟空”虽然困难,但是意义重大。

  




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