CRO: contract research organization

曾在两年前的这个时候，接到Pharmaron给我的一次面试机会，那是我头一次听说CRO，对她具体“是什么？做什么？怎么样？”还不了解。稍稍在网页上搜索一番，大概知道Contract Research Organization（合同研究组织，就是外包服务）的一些的概念，对其细节不甚了了。不知怎么的，近期问我做什么的朋友多了起来，我想再稍稍总结一些，向各位介绍一些我的感觉。工作至今，没有见到一篇报道专门介绍CRO的故事（其实是自己从未搜索过），仅仅从公司的几次报告、讨论的层面上听到一点点关于CRO的事迹。但凭着对各大部门、各种项目、各种新药研发流程的了解，我觉得CRO还是比较厉害的组织。因为专注，所以专业。

无论是美国还是中国，药物研发的的流程已经被食物药品监管局（Food and Drug Administration，FDA）标准化。这套系统来源可追溯到1938年的《联邦食物、药物和化妆品法案》（Marks, 1997: chapter 3;），但直到1962年的Kefauver-Harris修正案出台（Daemmrich, 2004: 26-29），FDA才明文规定药物研发的公司需要提供药物的效果和安全性的相关数据才可进入医药市场，随后FDA又规定了一些动物实验、临床试验的标准操作流程（standard operating procedure, SOP）。虽说当时人们反对这样繁琐的、推迟药物研发的流程，但随着时间的推移，这些规定渐渐被大众接受，成为药物研发的金标准。美国、欧盟、日本、中国等地都有各自的标准。如今能的制药企业的目标都是能够使得自己的产品能被FDA批准，这就是争取药物能否进入市场的门票。自此以后，药物的R&D所需要的经费大大的增加，在1993年到2004年期间扣除通货膨胀引起的经费差异，年用经费由16B $ 增加到40 B $，增长约147%，而新药提交申请的总数却仅仅提高7%。（Mirowski P, Van H R. Social Studies of Science, 2005,35(4):503-48.）

也是在上世纪的八十年代早期，科学研究也朝着全球化、商业化的方向快速的发展，对大学、科研单位的影响比较大，许多基础研究中的技术实现了转化应用，许多生物技术相关的公司相继成立。（不知是否也与冷战后的研究经费支持由物理学转向生命科学领域相关）此后，CRO的崛起也渐渐引起人们的重视，（在1980s之前鲜有或几乎没有关于CRO历史的介绍），九十年代期间有了迅猛的发展，

（Mirowski P, Van H R. Social Studies of Science, 2005,35(4):503-48.）

2000年中国南方有了Wuxi，2003年北方有了Pharmaron，老总都是在国外看到了机遇，回国迅速拓展CRO的业务。十几年过去，药名员工多达七千余人，而后者的规模也即将趋于四千。纵观全球四大CRO公司，他们在本世纪起始的四个年头迅速扩大，Quintiles年收入平均1900 M$，Covance年收入平均900 M$，Parexel和PPD, Inc收入平均500 M$（ref.）。其实我很想知道他们发展如此迅速的原因是什么？几年前的形势如何？人们是怎样看到这样的机遇？我感觉这很大程度上得益于药物研发的Big Pharma，从公司之前的几次报告中能感觉到CRO公司帮助Pharmas大大的降低了R&D的经费，帮助他们缩减了药物从研发到上市的时间。

在描述CRO具体做什么之前，有必要简单说说新药研发的大概流程。FDA规定的药物研发简单分为临床前阶段（pre-clinical stage）和临床阶段（clinical stage）。一般由赞助商（药企）开启药物研发的过程，所要研制药物的方案和路线可以来自科研单位、合作伙伴或是临床数据等，先确定靶标（Target identification），建立模型或方法（Assays），筛选先导化合物（Hit-to-Lead），通过体外（ADMET）和体内（PD/PK）的研究优化先导化合物（Lead optimization），最终选择最优的化合物，可以申请临床试验（IND, Investigational New Drug），接下来进入标准的PhI~Ph III临床试验阶段，获得FDA批准后需要继续Ph IV临床观察阶段。

简单的几个流程，期中的故事却是讲不完的。一年前的这个时候，我在公司的英语俱乐部中曾与大家简略分享了专注于临床研究的CRO（Quintiles的三十年）是如何快速发展起来的，在此仅以Pharmaron为例（也算是为自己的公司做一些宣传）接着讲讲临床前的CRO到底能做什么，怎么做的。

两年前我对Pharmaron的了解只有公司早期主页（Pharmaron）中的介绍，主要关注了公司的领导团队（Management）和近十年的发展（Events），看到如此多的高层的Postdoctoral training在University of Montreal，我大概能感受到这家公司是如何建立起来的了；后面跟着几位在HR， Finance，Strategy，Business development, Quality， Chemistry和Biology等方面的人才在各大国际优秀的制药企业中拥有十余年的科研经验，就知道他们又是如何能在众多CRO公司中脱颖而出了；看到公司有自己的Pharmaron College，各种PI讲授非常实用的化学，比如基础有机、高等有机、元素化学、杂环化学，NMR，LC-MS/MS等理论和技术（我曾旁听过几次，可惜自己不是学化学的，这里的课程绝对比985本科或是研究生的课程系统、深入、有效），甚至还有商务英语课就知道公司在合成化学这方面有多少人才了；看着公司发展的经历，最开始在汇龙森（名字很好）的几个实验员，一间实验室；再到后来的联东U谷，百十来人，几间实验室；再到Pharmaron, BDA，拥有几千人的规模，昌平、西安、天津、宁波、US、UK等子公司的足迹，不得不赞叹团队的力量！

化学合成起家，小分子化合物为中心，与AZ, Merck, Roche，J&J，Delta Fly等BigPharma之间有多项长期的合作，不知这么多年来公司合成了几多的化合物；自从2008年公司成立生物部门，几年后收购一家专注于毒理、药理的单位，接着顺利通过CFDA对GLP实验室的验收等等事件，可以感觉到公司在朝着提升综合实力的方向走，要搭建一个能承担临床前药物研发整个流程的服务体系：生物部、药代药动、体外化合物活性分析、动物体内药物代谢动力学等方面完成化合物的筛选和优化的方法、体系，不仅自身能合成，还可以分析、优化；乃至临床前药物申报、药物制剂、PDM等方向也有专业的人才。曾经听说在公司的羽毛球俱乐部中95%以上拥有PhD的学位，在生物部门平均五个同事中既有一个PhD和三个Master，就能感受到公司中干活的人是什么水平了。这里的工作量远远高于高校中的实验，几年下来，无论是何学历，他们都随着公司快速的成长了，如今已没有人看重你入职时拥有什么，而是入职后能做什么。

对化学的细节不是很了解，估计一个研究员一年需要完成一些（几个到几十个吧）化合物的合成。对于非合成的部门，比如生物、分析、质量监控、化合物管理等，所能承担的工作也是药物（制剂）研发中的关键步骤。如今的生物已经不仅仅是建立一些药物筛选的模型或方法，更多生物疗法走入人们的视野，比如前不久的PD-1和PD-L1、Herceptin等单克隆的抗体药、T细胞免疫疗法（如CAR-T），大分子药物的研究方法也多了起来，他们有着自己的优势。在新兴的领域里也需要有小分子化合物类似的评价系统，在临床前的研究中有许多实验需要做，这是许多CRO公司里薄弱的部分（成本高、见效慢）。整体而言，国家对生命科学、生物医药、医疗器械、大健康等领域的支持权重多了起来，这也会为国内的科研单位、生物公司提供了更多可发展的机会。作为服务公司最需要的就是有客户、有项目，在不断的提升和学习的过程中，也会有新的部门成立。毕竟CRO所能面对的是全球的制药企业，需要接触的知识太广：心血管、癌症、神经、免疫、病毒等相关疾病需要治疗，这里有广阔的市场空间。知识药物研发需要大量的人力、物力和财力，且需要有专业的团队，许多小的生物公司不敢踏足这片领域而已，不过合作、并购的事件会不断的发生，整合资源，才能在充满竞争的领域立足。

国内对生物医药的关注比以前更多了，尤其是有自主研发的能力时，将会有更多的本土企业进军医药研发市场。过去的几年全球有多项药物的专利保护已到期，仿制药给许多新生企业更多的机会。此外，国际化人才越来越多，许多技术已经不再限制于国外的发达国家，临床阶段的CRO是我们的弱项，可面对如此众多的人口应该很容易发展起来才是。前不久一家机构发起了本土优秀CRO公司的投票，我才意识到原来国内的CRO也挺多，只是已成规模的较少（附后）。

刚入职那年有幸参加一个项目，估算下来，工作日每天需要筛选5万多个化合物，最终要完成1.5 Million个化合物，还有Counter screening，Dose titration，只是其中的一个项目。我想这里的老员工更能看到这个行业的发展，因为几年前她才起步。渐渐的我知道原来有如此多的Hot Targets：ion channels, kinds of receptors,kinases, etc.，方法与科研类似，一样需要分子生物学、细胞生物学等知识，与专注科研的人们不同的是这里的研究追求质量、速度，需要以市场做导向，不那么自由。可以想象，如果一个团队只是关注一个方面或是一个Assay，不变的只是需要筛选的化合物，就可以知道这里的人们有多么的专注，效率是多么的高！（就好比做材料研究的人们在发文章时只要改变里面的几个名称、参数即可发表一篇文章）几年下来，积累了许多经验，购置了诸多state-of-the-art的设备，这就有了可以“啃硬骨头、打硬仗”的能力。后勤部门和科研部门间的合作也更为默契，硬件也渐渐的跟上了软件的节奏。听说Wuxi那里开展自主的研究很长时间了，或许这就是未来的趋势。与太多的药企合作，虽未能或少有接触机密消息，但对药物的研发的流程已经比较了解，现在需要的就是一个Idea。

此外，更多的科研单位也和CRO开展了许多合作。一个中等规模的实验室不可能因为一个实验而购置一台贵重的仪器，更不能为一个Data而从头建立方法，首先想到的当然是服务外包（这也是当年药企、新的生物技术公司同样的想法）。CRO可以提供细致的实验、专业的报告，人们需要提供的就是所需要的实验方法和费用。（是不是感觉CRO和服务产业就是一样的？）双方相互交流，还可以相互学习，共同提高。如果为了完成一项课题，这样做是可以的；如果是一个博士研究生为了毕业而出钱做实验，总有些不能理解，感觉这会搞坏了学术圈的风气，让人们得以用金钱购买学位（这种项目要慎重）。

中国乃至全世界的老龄化严重，人们的寿命延长，晚年期病症多样，新的病例、新的药物研发靶向都在不断的变化，药物研发的领域如同衣食住行般存在于我们的身边，病毒、细菌等微生物诱发感染的疾病还存在高突变率，癌症的耐药性也渐渐引起人们的重视，药物研发的领域从来不会冷下来，如此般也给CRO的公司带来了更多的机遇。CRO市场也加快进行兼并收购进程，曾看到一则消息提到LabCorp公司以61亿美元的价格收购Covance公司（大佬级别）。此外，国内药明康德如今在世界CRO市场上占据了一席之地，今年三月份公司悄然在美开建免疫疗法工厂，被认为是中国CRO在美拓展业务领域的又一步棋。前不久与Bayer Healthcare签署战略合作伙伴协议，顺利展开新一轮融资，为下一步的发展提前准备了条件（Cooperation）;

Top CROs dominate competition in trialtotals, review finds. outsourcing-pharma.com. 2014-08-18. Retrieved 2015-10-12.）

此外，新年伊始，国家对造假的药物审查、监督手段渐渐严格，不到两个月，有百余种药物撤回药物的申请，多家药企被查封，国际上的一些制药企业也面对经济压力，裁员现象频生，或许这也为CRO的发展带来一些机会。要说CRO的发展如何，我不知该如何分析市场的份额，目前还没办法获得相关的数据。但我能感觉到这一行依旧在发展中，绝没有到达Top的时候。

后记

CRO，就是我所在的行业。很年轻，却很速度。所做的事情依旧是我所喜欢的Bioscience，看着那么来自于基础研究的理论和方法，药物研发的轮廓也较为清晰起来。在此工作的人们节奏不同，我只想说只要你想学习，到哪里都可以，如果你想休息，一样可以优秀的完成工作。我本人觉得自己很幸运能在毕业后就来到在这里工作、学习、锻炼。这里有许多人的经历值得我学习，这里有许多同学，有各种领域的佼佼者。面试时搜索到的高层，如今已经接触过的超过80%了吧，看看他们的经历，就知道自己有多么的Naïve了。

对在网络上发起投票的事件我是不屑的，与其说投票选出CRO公司，倒不如说为自己做广告，各家单位如此多的员工会转发这条消息，让更多的人投票（看到），这就是目前微信上流行的点赞、转发、等等，只要将一条消息发送给自己的朋友（圈），用极低的成本会获得广泛的宣传效果，如果再加上一点红包（比如这几天很火的支付宝2亿“福”资金），我感觉人们真的是很聪明，手段到是一般。

为何现在有太多事，看着是一回事，后面却是另外一回事。甚至让人们之间的交流也过于费劲：他说这句话是想表达什么隐含的意思吗？人们注重哪些无聊的细节，现在想想《三体》中三体世界的人们，可以直接读懂对方脑中的思想，根本无需隐晦，作者也在批判如今的虚伪的社会吧。

TJ Pharmaron

2016年2月1日星期一

附：

国内部分（临床前）CRO机构：

上海医药工业研究院（国家上海新药安全评价研究中心）

康龙化成（北京）生物技术有限公司

昭衍新药研究中心有限公司（含苏州、北京）

中国药品生物制品检定所（国家药物安全评价监测中心）

国家成都中药安全性评价中心

苏州药明康德新药开发有限公司

美迪西普亚医药科技（上海）有限公司

天津药物研究院（天津市新药安全评价研究中心）

中国食品药品检定研究院（国家药物安全评价监测中心）

沈阳化工研究院安全评价中心（国家沈阳新药安全评价研究中心）

军事医学科学院毒物药物研究所（国家北京药物安全评价中心）

中国科学院上海药物研究所（药物安全评价研究中心）

苏州西山中科药物研究开发有限公司

国内部分（临床研究）CRO：

杭州泰格医药科技有限公司，2002年成立，提供药物、保健食品、诊断试剂、医疗器械

广州博济国家新药临床研究中心（中西药物并重）

上海润东科若华公司（日本AC Medical株式会社参股的中日合资CRO，与国内250余家临床试验机构（医院）有合作关系。）

江苏亚邦医药研究所有限公司（中国药科大学，亚邦医药组建的公司，服务于创新药物研究、申报注册、临床研究。）

北京岐黄药品临床研究中心（BDA）

北京万全阳光临床研究服务集团（中、加、美合资，成立于2000年，规模较大。）

北京华禧联合科技发展有限公司

天津方恩医药发展有限公司

北京易格斯医药技术开发有限公司

北京京诚CRO