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抗胆碱药可以治疗多发性硬化 精选

已有 6794 次阅读 2013-10-22 22:35 |个人分类:研究生培养|系统分类:论文交流

多发性硬化是一种中枢神经自身免疫性疾病,典型病理改变是白质炎性脱髓鞘。多发性硬化最常累及的部位为脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑,主要临床特点为中枢神经系统白质散在分布多病灶。多发性主要体现在两个方面,一是症状和体征,另一个是发病时间的反复多发性。病因和发病机制至今尚未完全明确,近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素及个体易感因素综合作用的多因素病因学说。多发性硬化治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展,防止急性期病变恶化及缓解期复发,晚期采取对症和支持疗法,减轻神经功能障碍带来的痛苦。治疗药物和手段主要包括激素、免疫球蛋白、血浆置换、干扰素和免疫抑制剂。

苯甲托品是巴金森病的二线药物,具有有抗胆碱和抗组胺作用,中枢镇静作用较强。并有轻微的肌松作用和局麻作用。用于震颤麻痹,可改善肌僵直和震颤症状。

本期《科学》杂志发表一篇美国加州斯克里普斯研究所化学系的一篇论著,Deshmukh等研究发现,经典的巴金森病药物苯甲托品对多发性硬化具有治疗作用,该药物的作用是通过阻断烟硷14型受体,通过促进髓鞘的再生而非免疫抑制作用发挥作用。该研究提示,苯甲托品和传统的免疫抑制治疗方式的作用机制不同,具有互补性。

髓鞘再生在成年期中枢神经系统持续发生,研究表明,两类NG2PDGF阳性新生少突胶质细胞负责髓鞘再生。多发性硬化缓解期,PDGF阳性新生少突胶质细胞进入受损部位分化成熟并负责髓鞘再生。慢性损伤部位存在大量未成熟PDGF阳性新生少突胶质细胞提示细胞的移位不是问题,而细胞的分化成熟才是髓鞘再生障碍的主要问题。因此,寻找阻断新生少突胶质细胞分化成熟的因素,确定克服这些因素的手段是治疗该疾病的思路之一。本研究正是利用这一研究思路开展的研究。

研究首先建立无PDGF培养基诱导的非分化新生少突胶质细胞体系,甲状腺素T3可以诱导该细胞的分化成熟,但甲状腺素T3由于存在太多的生理效应不适合作为多发性硬化的治疗药物,通过对10万个化合物进行筛选,结果发现苯甲托品是一种理想的候选对象,该药物可以口服,能够通过血脑屏障,可以具有发展成多发性硬化的治疗药物的潜力。随后通过对该药物诱导新生少突胶质细胞分化的指标进行深入分析,进一步确定了该药物诱导分化的效应。然后确定该药物的作用途径是阻断胆碱类受体(13型)。采用PLP诱导的中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘动物模型,证明苯甲托品对该模型的治疗作用。对免疫动物模型的免疫系统的影响指标研究发现,苯甲托品对免疫系统没有影响。苯甲托品对非免疫性脱髓鞘病变模型也有治疗作用。和传统的多发性硬化药物FTY720存在共同作用机制。由于苯甲托品存在中枢神经系统副作用,采用联合用药的方式或许可以解决该问题。

这显然是一个非常有意思的研究课题,从应用角度,可能提出了一种新的治疗手段。从基础理论角度,研究提出一个问题是,这种传统的神经递质受体,竟然是调节神经髓鞘产生的重要调节信号。或者说,神经髓鞘这种特殊的神经组织结构也是通过电活动调节的。该文章值得认真品味。

 




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