4月15日发表在《科学》杂志上的一项研究中，研究人员揭示了大脑饥饿主开关的作用机制：黑皮质素受体4（melanocortin receptor 4），简称MC4受体（MC4 receptor）。他们还阐明了setmelanotide（Imcivree）是如何激活这种开关的。一种黑皮质素 4 受体 (MC4R) 激动剂setmelanotide是一种最近被批准用于治疗由某些基因改变引起的严重肥胖的药物。这些发现为饥饿的调节方式提供了新的线索，并可能有助于开发更好的抗肥胖药物。

MC4受体存在于大脑中一个叫做下丘脑的区域的一组神经元中，这些神经元通过处理各种与能量相关的代谢信号来计算身体的能量平衡。当MC4被激活，或者说“开启”时，它发出的命令会让我们感到饱腹感，这意味着从大脑的角度来看，我们的默认状态是饱腹感。当我们的能量水平下降时，下丘脑会产生一种“进食或吃饭时间到了（time to eat）”激素，这种激素会使MC4受体失活或关闭，发出“产生饥饿（become hungry）”的信号。我们吃完后，第二种“我吃饱了（I'm full）”的荷尔蒙就会释放出来。它与MC4上的同一个活性部位结合，取代饥饿激素，使受体恢复正常，使我们恢复到饱腹状态。使MC4失活的突变导致人们一直感到饥饿。

三维结构显示，setmelanotide通过进入MC4受体的结合口袋（binding pocket）激活MC4受体，也就是说，通过直接击中饱食信号的分子开关，这甚至比天然的饱食激素更有效。结果还发现，这种药物有一个令人惊讶的辅助物：一种钙离子进入口袋，可增强药物与受体的结合。在生化和计算实验中，科学家们发现，与药物类似，钙也有助于天然的饱腹激素发挥功能。钙帮助饱腹激素激活MC4受体，同时干扰饥饿激素，降低其活性。MC4的结构也揭示了药物的进入引起了受体的结构变化；这些变化似乎启动了神经元内的信号，导致饱腹感产生。这项研究解释了MC4受体突变是如何干扰这种信号的，从而导致一直饥饿，并最终导致肥胖。

The hunger games: Uncovering the secret of the hunger switch in the brain

https://medicalxpress.com/news/2021-04-hunger-games-uncovering-secret-brain.html

"Structure Reveals the Activation Mechanism of the MC4 Receptor to Initiate Satiation Signaling" Science (2021). science.sciencemag.org/lookup/ … 1126/science.abf7958

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