由中国（武汉生物制品研究所）、法国（巴斯德研究所）、美国（NIH和宾州州立大学）以及柬埔寨、越南、菲律宾等六国的多个实验室进行多年的合作科研项目：“全球犬狂犬病病毒的起源和系统进化” 研究于2007年完成，相关论文于2008年在国际专业刊物《普通病毒学杂志》( Journal of General Virology (2008), 89, 2673–2681 )上发表。

这是迄今全球最大规模的犬狂犬病病毒的分子流行病学研究，包括的犬狂犬病病毒样品共有192份，代表了全球除南极洲外的6大洲的55个国家。通过本课题的研究，初步明确了全球犬狂犬病病毒起源和系统进化的若干基本事实和规律，对全球的狂犬病防治工作将起重要推动作用。

     武汉所关于狂犬病病毒的起源和系统进化（分子流行病学）研究开始于上世纪80年代初，收集狂犬病病毒街毒株样品始于1980年，多年来一直没有间断，其建立的国内唯一的狂犬病街毒实验室也一直在正常运行。武汉所从上世纪90年代起与法国巴斯德研究所等国际上知名的狂犬病研究单位都建立起密切合作的关系，相互间人员和学术交流频繁，还得到科技部中法合作PRA项目(“中国区域狂犬病毒的分子流行病学研究”)、国家“十五”科技攻关计划(“狂犬病疫苗评价研究”)等的支持。武汉所严家新和徐葛林研究员曾多次到法国巴斯德研究所开展该课题的协作研究。目前，该所在国内收集的狂犬病毒街毒株数量最多、时间跨度最长、覆盖地域最广，掌握狂犬病毒街毒株的分子流行病学研究方法和资料最全面、最完整。

     全世界每年因狂犬病所致的人类死亡病例为大约55000多人，其中90%以上病例的直接感染源为犬所携带的狂犬病病毒。在15世纪人类发展跨海旅行技术前，唯一广泛分布在欧亚和美洲的家养动物是犬。人类开发新大陆的迁徙是狂犬病病毒广泛迁移到所有国家的原因，结果造成犬狂犬病病毒成为世界分布的世系。犬是感染人类的狂犬病病毒的最主要的储存宿主，但以往对犬中的狂犬病病毒的起源、传播、进化和生物多样性所知甚少。

     本课题名称是“犬狂犬病病毒的起源和系统进化 (The Origin and Phylogeography of Dog Rabies Viruses) ”。本课题的参加单位共收集和测定了192个犬狂犬病病毒分离株的N基因和其中绝大多数毒株的G基因的完整序列，并利用相应的计算机程序，构建了全球狂犬病病毒系统发生树。源于蝙蝠和犬的狂犬病病毒形成独立的两个组，其中适应陆生哺乳动物的狂犬病病毒可再细分为6种进化分支 (clusters)，分别是印度次大陆进化枝(clades)、亚洲枝、非洲第2枝、非洲第3枝、北极相关枝以及世界性分布枝。每一种进化枝都具有独特的地理分布，极可能反映了基因流动的主要的地理屏障。

     狂犬病病毒的印度次大陆分枝仅分布在印度和斯里兰卡。这一分枝特别值得注意，因为在种系发生树中，它在陆生哺乳动物分组中占据根基部分的位置，表明它是该分组中首先分化出来的。狂犬病病毒依据地理分布而聚类的特征在G基因的系统进化分析中可以得到确证。

     进一步采用贝页斯定理联合方法（Bayesian coalescent methods），可推测所取样的犬狂犬病病毒世系均源于一个共同的祖先，在最早不超过1500年前首先发源于印度次大陆，此后逐渐向全球各地传播，并出现明显的群体再分化过程。此类病毒大多数的地理分布是由感染动物在局部区域移动形成的。核苷酸替代模式分析表明，在犬狂犬病病毒各分支的传播过程中，没有受正向选择或群体密度或数量瓶颈的明显影响。本研究的基本结论是，随机的遗传漂移（drift）过程和群体再分化是决定犬狂犬病病毒在全球系统进化的最重要因素。

     从更高层面上分析，狂犬病病毒N基因和G基因的系统进化都表明：来自犬科的其他物种（如狐狸和貉）的病毒株以及来自食肉目动物中的其他科（南非的獴科和美洲的臭鼬科）的宿主动物的病毒株，在系统进化树上与不同的犬狂犬病病毒密切相关。这进一步表明犬是狂犬病病毒在不同物种间传播的主要载体，正是从犬进而产生了传播至其他陆生哺乳动物类群的各种病毒世系。

 

相关论文全文的下载网址：

http://jgv.sgmjournals.org/content/89/11/2673.full.pdf+html

 

相关论文的基本信息：

The origin and phylogeography of dog rabies virus

 ( J Gen Virol 89 (2008), 2673-2681 ) 

Hervé Bourhy1, Jean-Marc Reynes2, Eleca J. Dunham3, Laurent Dacheux1, Florence Larrous1, Vu Thi Que Huong4, Gelin Xu5, Jiaxin Yan5, Mary Elizabeth G. Miranda6 and Edward C. Holmes3,7 

1 Institut Pasteur, UPRE Lyssavirus Dynamics and Host Adaptation, World Health Organization Collaborating Centre for Reference and Research on Rabies, Institut Pasteur, 75724 Paris Cedex 15, France

2 Institut Pasteur of Cambodia, Phnom Penh, Cambodia

3 Center for Infectious Disease Dynamics, Department of Biology, The Pennsylvania State University, Mueller Laboratory, University Park, PA 16802, USA

4 Institut Pasteur of Ho Chi Minh City, Ho Chi Minh City, Vietnam

5 Wuhan Institute of Biological Products, Wuhan, Hubei Province 430060, PR China

6 Veterinary Research Department, Research Institute for Tropical Medicine, Ficc Alabang, Muntinlupa City 1781, Metro Manila, Philippines

7 Fogarty International Center, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA 

Correspondence: Hervé Bourhy

hbourhy@pasteur.fr 

Abstract:  Rabies is a progressively fatal and incurable viral encephalitis caused by a lyssavirus infection. Almost all of the 55 000 annual rabies deaths in humans result from infection with dog rabies viruses (RABV). Despite the importance of rabies for human health, little is known about the spread of RABV in dog populations, and patterns of biodiversity have only been studied in limited geographical space. To address these questions on a global scale, we sequenced 62 new isolates and performed an extensive comparative analysis of RABV gene sequence data, representing 192 isolates sampled from 55 countries. From this, we identified six clades of RABV in non-flying mammals, each of which has a distinct geographical distribution, most likely reflecting major physical barriers to gene flow. Indeed, a detailed analysis of phylogeographic structure revealed only limited viral movement among geographical localities. Using Bayesian coalescent methods we also reveal that the sampled lineages of canid RABV derive from a common ancestor that originated within the past 1500 years. Additionally, we found no evidence for either positive selection or widespread population bottlenecks during the global expansion of canid RABV. Overall, our study reveals that the stochastic processes of genetic drift and population subdivision are the most important factors shaping the global phylogeography of canid RABV. 

GenBank/EMBL/DDBJ accession numbers for the newly acquired N and G gene sequences are designated EU086128–EU086218. 

A supplementary figure and two supplementary tables are available with the online version of this paper.

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