2009年3月，国际著名专业杂志《PLoS Medicine》发表了一篇论文，报告发生在越南的2个经实验室确诊的狂犬病病例：2名患者在屠宰、加工和食用犬（猫）后因狂犬病而死亡。

　　该论文的题目是《非典型暴露后的躁狂型狂犬病》，作者来自英国牛津大学、越南国立卫生和流行病研究所等单位。作者对这2个病例的病史、诊断、病因等进行了全面、系统的分析和讨论，得出的结论是：

这2名患者的死都与杀狗（猫）有关。证实犬(猫)类屠宰是传播狂犬病毒的风险因素。在狂犬病流行区域，屠宰未经免疫的狂犬病毒宿主动物属于Ⅲ类暴露，需要接受暴露后预防。犬类屠宰场工人应当常规进行预防性疫苗接种。

其中一名患者自述曾被宠物犬咬伤足跟，在患者发病后，该宠物犬仍然健康存活。综合分析的结论是：这只健康犬虽然曾咬过该患者，但该患者的狂犬病却与这只健康犬无关，而与该患者屠宰另一只病猫有关。

因食用感染狂犬病毒的脑组织导致狂犬病的可能性很小。

 

这是2个记述翔实而结局悲惨的典型案例，不仅足以引起杀狗(猫)者警惕，而且能极大地丰富和加深我们对狂犬病的认识。现将该论文全文翻译如下：

非典型暴露后的躁狂型狂犬病

（一）            病例描述

患者1。48岁，男性，建筑工人，无既往病史，被收入河内一家医院重症监护病房（ICU）治疗。在入院前几天，该患者出现双前臂疼痛、麻木、情绪激动、多汗、性欲增加等症状。入院时，该患者神志清醒但是有明显的焦虑，而且当看到水或者感觉到微风时，出现肌肉不自主痉挛导致不能吞咽。查体，该患者体温正常、口干、心律血压正常、Glasgow昏迷量表评分15。该患者无局灶性神经系统症状、无颈项强直、Kernig氏症阴性。患者及其家属均否认前几个月有动物咬伤史，患者皮肤亦无近期动物咬伤或者抓伤的明显痕迹。

患者2。37岁，男性，农民，无既往史，多汗、间歇性双腿肌肉痉挛、看到水或者感觉到微风时由于不自主地肌肉痉挛导致不能正常饮水。在被收治入院前几天，患者即出现以上症状。查体，患者体温、心率、血压正常，Glasgow昏迷量表评分15。该患者神志清醒伴有焦虑症状，无局灶性神经系统症状、无颈项强直、Kernig氏症阴性。该患者双侧瞳孔扩张（~5mm），对直接和交叉光反射减弱。无新近发生的动物咬伤或者皮肤伤口，但是该患者自述入院前一月曾被宠物犬咬伤足跟。然而自咬伤人后，该宠物犬仍然健康存活。

以上病例的患者家属已经书面同意对于病例细节可公开出版。

1.      在这2个病例中，我们作了哪些鉴别诊断？

这2位患者都出现急性进行性脑病，其突出症状是当看到水或者感觉到气流时，患者出现不自主的肌肉痉挛（恐水症和怕风）。入院时，患者无发热，而且从既往史无法推测出患者是否有发热病史。无支持细菌性脑膜炎诊断的临床症状。由于缺乏破伤风特异性的肌肉痉挛而且患者均无牙关紧闭症状，因此该诊断被排除。

【1】近期这2位患者均未接种疫苗，排除接种疫苗后脑脊髓炎（急性弥散性脑脊髓炎），此类脑炎可能发生于某些类型的疫苗接种后。

【2】由中毒引发的脑炎通常伴有意识障碍，然而当时2位患者意识均清楚，因此排除中毒诊断。

急性进行性脑炎可由几种嗜神经性病毒引起，如疱疹病毒、肠道病毒、虫媒病毒、节肢动物病毒以及狂犬病毒。除了狂犬病，其他病毒性脑炎也可引起行为改变，但不会是恐水性痉挛，而2位患者均出现恐水性痉挛。恐水症是狂犬病毒性脑炎的特异性症状，被认为是狂犬病特有的表现。

狂犬病可分三种临床亚型：（1）经典脑炎型（躁狂型）狂犬病，（2）瘫痪型（哑型）狂犬病，（3）非非典型狂犬病。各型狂犬病均是进行性并且逐渐导致死亡。多数狂犬病例属于躁狂型狂犬病，伴有恐水症和神经异常兴奋。尽管尿失禁和持续发热症状可用来区分瘫痪型狂犬病和格林-巴利综合症，瘫痪型狂犬病也表现出肌肉弛缓性瘫痪，容易与格林-巴利综合症混淆。瘫痪型狂犬病也可能表现为发热性脑病，需要实验室辅助诊断。这2种临床类型狂犬病的发病机制仍然有待阐明。非典型狂犬病通常发生于蝙蝠咬伤后的暴露，但也曾有报道发生于犬咬伤后的暴露，出现其它神经症状，如神经性疼痛、局灶性脑干症状和肌阵挛。

2.      为什么我们认为诊断结果是狂犬病？

2位患者均表现出恐水症——躁狂型狂犬病的典型症状，该症状是由试图饮水而导致肌肉反射性收缩以及吞咽困难。气流（气流恐惧症）以及其它的刺激如噪音也能引起相同的肌肉反射性收缩。以上症状是由于脑干神经元遭到破坏而引起，而该神经元能够抑制吸气运动神经元。患者可出现无法解释的恐水症状，即恐水症。由于液体摄入减少，多数患者出现中度至重度脱水以及肾功能障碍。

恐水症是狂犬病特异性症状，而其它原因导致的脑脊髓炎则不会出现恐水症。由于患者通常不能回忆起发生在几周至几个月前的未留意到的暴露史，狂犬病诊断并不需要典型暴露史，例如犬咬伤史。这2　位患者都没有可能导致感染的动物咬伤史。因此，2位患者都未接受暴露后狂犬病毒预防。患者1没有WHO（表1）建议需要接受暴露后预防的暴露史。而患者2被犬咬伤，该犬在咬人后几个月仍然健康存活。WHO指导方针认定，如果犬在咬伤人后仍然健康存活10天，患狂犬病的风险几乎不存在，可以停止暴露后治疗。然而这2位患者均有能够导致狂犬病毒感染的非典型暴露史。

患者1。被收治入院2个月前，患者曾经食用狗肉。该狗死于公路交通意外。患者把死狗带回家，借助一把刀拔掉全部犬齿。由于他知道邻近村子出现了疯犬，他指出他拔掉犬齿是为了预防狂犬病。然后他用火烤除去犬皮上的毛，接着打开颅骨取出脑组织，用树叶包裹、蒸熟后食用。在屠宰过程中，患者仅戴了工作手套而没有其它的防护措施。患者不记得在屠宰过程中出现过刀伤或其他损伤。其他食用该狗肉的人仍然很健康。死狗的各部分在食用前均经过烹制。

患者2。入院3周前，患者曾经屠宰并食用生病3天的猫。该猫曾表现出异常行为，安静地趴在黑暗的角落里，喵喵叫而不喜欢被打扰。患者摔死猫，用火烤除去猫皮上的毛。接着打开颅骨，裸手取出脑组织，烹制了一道越南菜“rua man”。这道包括烹制的猫肉以及其它器官的菜肴也被其他人食用，而这些人仍然很健康。

这2位暴露于犬和猫的患者，分别在狂犬病通常的潜伏期1-3个月之内发病。在越南，临床医师认为犬类屠宰是传播狂犬病毒的风险因素。

3.      目前哪些诊断检测是有用的？

这2位患者均通过腰椎穿剌检测脑脊液(CSF)。检测结果显示，CSF淋巴细胞轻度增多，而葡萄糖以及蛋白质水平正常（表2）。尽管多数狂犬病患者CSF蛋白质水平轻度升高，但该检测结果仍然符合狂犬病诊断。

为了确诊，可采用以下几种辅助实验室检测：逆转录酶聚合酶链式反应（RT-PCR），血清学检测，直接荧光抗体检测，组织学检测以及病毒培养。适宜的狂犬病毒检测标本为唾液腺或颊部拭子，颈部皮肤活检（包括毛囊处神经末梢），死亡前或死亡后脑组织活检，CSF检测以及尿液检测。在亚洲和非洲国家，患者家属极少同意作脑组织活检。可采集血液或CSF标本进行血清学检测，但由于通常在出现临床症状第2周后才会产生狂犬病毒抗体，因此在狂犬病急性期，血清学检测不具有即时诊断的价值。血清学检测有助于疾病后期诊断，还可用于确定适宜的感染控制以及公共卫生措施。

分子生物学试验技术，如RT-PCR，在发展中国家的狂犬病实验诊断中应用越来越广泛。应用该检测技术的实验室，应该采用严格的试验程序防止污染。检测狂犬病毒RNA合适的诊断标本为唾液腺、颊部拭子、皮肤（颈项部）或脑组织活检，偶尔也用CSF以及尿液。为了确保正确的诊断，有时需要检测系列获取的标本，但由于病人的病情常迅速恶化，采集标本可能是困难的。

应用以前描述过的技术，2位患者唾液腺RT-PCR检测结果均为阳性，CSF的RT-PCR检测结果均为阴性。应用ELISA试剂盒（Platelia Rabies II kit, Biorad; http://www.bio-rad.com/) 检测，2位患者血清学检测结果均为阴性。

4.      狂犬病RT-PCR检测阳性结果的意义

这2位患者唾液腺标本RT-PCR检测的阳性结果证实了临床狂犬病诊断。除了脑组织和皮肤活检，唾液腺阳性检出率最高，接近75%。若检测3个连续标本，唾液腺检测的灵敏度可达100%。最近一项研究表明，皮肤活检RT-PCR检测结果具有超过98%的灵敏度以及100%特异性，该检测结果同金标准（脑免疫荧光活组织检测）结果之间有很好的相关性。在入院时仅有少于10%的狂犬病患者尿液RT-PCR检测结果阳性，因此尿液的诊断价值是很有限的。颊部拭子检测结果的灵敏度低于唾液腺检测结果。实验技术水平较低或者实验污染也可能导致假阳性结果。因此，从提取核酸至体外基因扩增的每一阶段，应当采取严格的试验操作程序以及合适的质控。

由于血清发生转化需要一定时间，在出现临床症状一周内获取的患者血清中都无狂犬病毒抗体。由于患者收治后很快死亡，因此在疾病较晚阶段无法收集到标本。

5.      此类病例的标准治疗措施是什么？

狂犬病几乎无例外地是致命病。只有少数幸存者的报道，而且除一人外，这些幸存者均接受过某种形式的暴露前或暴露后预防；而因蝙蝠咬伤而患狂犬病的这位患者，接受了被称为密尔沃基疗法的联合治疗方法，包括支持治疗、冬眠疗法、抗病毒治疗（三氮唑核苷和金刚烷胺）。然而该试验疗法应用于其他患者的尝试均失败，患者全部死亡。目前，这种实验疗法的效果仍然不明确，需要更进一步的研究。

狂犬病具有令人极度痛苦的临床症状，因此，支持和姑息治疗仍然是狂犬病的主要处置措施。尽管证据确凿的狂犬病从人到人的传播尚无报道，被认为极为罕见，处治患者的医护人员最好还是采取隔离防护措施。医护人员应该预见到狂犬患者可能出现的神经学症状以及医学并发症，而且通过使用镇静剂、麻醉镇痛药、抗癫痫药、以及神经肌肉阻滞药，达到部分地缓解这些症状。在菲律宾，发现使用氟哌啶醇类药物，加用或者不加用安定类药物，可以改善姑息治疗效果。但是对每位患者的疗效不同，具体应用须因人而异。遗憾的是，对医疗资源匮乏的场合未提供实践指南。需要提供在这些场合对狂犬病患者进行姑息治疗的建议。为了避免无谓的花费，狂犬病患者家属经常放弃治疗，将患者转回家中，因此狂犬病姑息护理措施也需要能在居家环境中应用。

6.      上述病例的结局如何？

患者1接受安定类药物的支持疗法和静脉补水疗法，这是越南标准治疗方法。收治后几小时，患者发热达39℃，并且变得进行性焦虑和不安。因此使用硫喷妥钠诱导昏迷，并采用机械通风。然而高热仍然持续，并且伴有高血压，最终并发急性肾衰竭。收治后6天，患者由其家属带回家中后死亡。由于预后不良，患者2的家属在患者收治入院的当天，在获知临床诊断后，将患者带回家（放弃治疗）。患者出院一天后死亡。

（二） 　讨论

我们在此报告了2例实验室确诊的狂犬病患者，他们在屠宰、加工和食用犬和猫后出现狂犬病症状。在这2名患者中，狂犬病毒主要的入侵途径尚不明确，但是取出和加工犬(猫)脑组织的过程中可能产生大量感染性狂犬病毒气溶胶，经眼结膜或口腔、鼻咽粘膜途径感染。患者也可能通过未意识到的伤口污染或手部擦伤而感染狂犬病毒。以前曾经报道过，由于处理感染狂犬病毒的动物尸体而患狂犬病的病例。由于实验已经显示狂犬病毒可通过口腔感染，因此另一种可能是口腔传播[译者注：作者在此引用了3篇文献，均发表于30年或40年以前，其可靠性存在疑问，所以作者在本段中关于气溶胶和口腔传播的说法仅供参考]。由于以上2个病例中，脑组织均被烹制而且其他食用的人并未患狂犬病，所以因食用感染狂犬病毒的脑组织导致狂犬病的可能性看来很小。

由于我们未从已经被屠宰或食用的动物身上采集标本，未能检测其中的狂犬病毒，因此这2位患者狂犬病毒的确切来源仍然不明确。并且也不能排除因未注意到的与动物的接触而感染。然而，2位患者均在屠宰过程中发生暴露，并在狂犬病预期的潜伏期内出现症状。在被屠宰前，该猫表现出的异常行为符合狂犬病前驱期症状。该狗在死亡之前是否患病的信息无法得到，然而狂犬病可使其更容易发生事故，从而导致其发生交通事故而死亡。

在亚洲，估计每年有31000人死于狂犬病，接近世界范围内狂犬病死亡人数的60%。然而中国和越南狂犬病死亡人数一直在增加。由于只有死于狂犬病脑脊髓炎的患者被登记，而死于狂犬病其它形式并发症的患者通常被忽略，因此狂犬病死亡人数被低估。在中国，不足10%的犬类接种疫苗，据报道2007年3380人死于狂犬病。在很多亚洲国家，包括越南、韩国、菲律宾、老挝、缅甸、柬埔寨、泰国、印度、哈萨克斯坦以及中国，食用狗肉（图1）和猫肉是很普遍的。在越南北方各省，食用狗肉更普遍。据悉食用狗肉可强身健体且长寿。由于食用狗肉能够增加机体产热，因此其在冬季更加流行。

2007年，越南卫生和流行病学研究所（NIHE）实验室确诊了10例狂犬病患者（80%为男性且均超过15岁）。10名患者中，4名（40%）无犬咬伤史，而其中的3名患者，在出现狂犬病症状前，曾加工来源于病犬的肉食品。第4位患者否认犬咬伤史以及曾屠宰、烹制狗肉，但承认曾食用狗肉。2007年，NIHE在河内地区犬类屠宰场展开一项调查，结果发现，10只病狗中有2只（20%）是狂犬病阳性。越南医师认为屠宰犬是传播狂犬病的风险因素。

在菲律宾和中国，曾经报道屠宰犬类有传播狂犬病的风险。2008年1月，菲律宾报道，30人食用疯犬肉后接种抗狂犬病毒疫苗。中国一项流行病学调查表明，64名患者中，有2名是通过捕杀、烹制、食用犬类而感染狂犬病毒。这些数据表明，屠宰或处理狂犬病动物导致狂犬病传播的风险并不仅限于越南。在狂犬病毒流行区域，屠宰未经免疫的狂犬病毒宿主动物被认为是Ⅲ类暴露，需要接受暴露后预防。

本文上述病例中的患者均未寻求和接受可能挽救生命的暴露后预防。狂犬病控制计划应该开展公共卫生信息宣传活动以警示临床医师和公众：屠宰或处理未经免疫的狂犬病毒宿主动物是导致狂犬病传播的风险因素。犬类是人类狂犬病毒的主要宿主。应该对饲养、屠宰、处理、食用犬类的行为进行规范和控制。在越南，国家狂犬病预防和控制计划包括犬类屠宰场工人的疫苗接种计划。然而，在越南私人犬类屠宰场十分普遍，私人屠宰场也应包括在国家计划中。应通过法律和教育手段，坚决取缔不规范的犬类饲养和屠宰行为。归根结蒂，最好的预防狂犬病的方法是为狂犬病毒宿主动物接种疫苗。

[据PLoS Med 2009，6(3): e1000044. doi:10.1371/journal.pmed.1000044 ，严家新译 ]

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