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革命性的生物医用金属材料
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喜欢十一长假，因为我又可以静静地坐在办公室中静静地思考些问题。也有机会打理下我的“科学网”博客。今天开始我决定把我的博客名称从“钛镁的生物材料世界”改成“革命性的生物医用金属材料”！其实这词不是我造的，如果你到http://erc.ncat.edu/ 看看，就会知道在美国有个叫“Revolutionizing Metallic Biomaterials”的NSF的工程研究中心（一个主要的方向就是做可降解镁合金），我挺喜欢“Revolutionizing”这个英文表述。但实事求是地讲，目前离“革命”尚早,还没有任何新产品面世。
概括地说从2004年以来，我的实验室（http://lbmd.coe.pku.edu.cn）除了坚持做传统的医用钛合金（低模量生物相容的钛合金、无镍生物医用钛基形状记忆合金）及其表面改性方向外，逐渐做了生物医用金属材料的降解化（NSFC面上）、非晶化（NSFC面上）和纳米化（973参与）三个方面的“革命性”探索研究（重点是发展三维块体材料及其表面改性技术）， 只能说我“胡做”一下，不对地方还请大家多多指正（我已经被我很敬重的一位学者批评过了（他认为目前生物材料已经过了随便拿个材料就试的阶段），很感谢，至今都觉得他说的有道理，也一直在努力做些有意义的原创工作）。
一、可降解金属；截至目前，我们在开展医用镁基合金和铁基合金研究（抱歉，铁已经做了几年还没有文章刊出来）。在医用镁合金方面我们发展了生命元素组成的Mg-Ca合金体系，利用表面改性技术来调控其降解速度，评价了各种合金化元素的细胞毒性，并开展了复合材料、多孔材料等新颖结构的医用镁合金研究，还在研究医用镁合金的腐蚀疲劳行为。在铁基合金方面，我们正试图用一些办法来提高其腐蚀速度。
（1）综述文章
郑玉峰，刘彬，顾雪楠，可生物降解医用金属材料的研究进展，材料导报，第23卷，第1期，1-7页，（2009）
Xue-Nan GU, Yu-Feng ZHENG, A review on magnesium alloys as biodegradable materials, Front. Mater. Sci. China 2010, 4(2): 111–115
（2）纯镁体系（Mg/HA复合材料、藕状多孔）
Xuenan Gu, Yufeng Zheng, Limin Dong, Yulin Xi and Donglang Chai, Microstructure, mechanical property, bio-corrosion and cytotoxicity evaluations of Mg/HA composites, Materials Science and Engineering C, 30 (2010), pp. 827-832
X.N. Gu, W.R. Zhou, Y.F. Zheng, Y. Liu and Y.X. Li, Degradation and cytotoxicity of lotus-type porous pure magnesium as potential tissue engineering scaffold material, Materials Letters, 64 (2010) 1871-1874
（3）医用Mg-Ca合金体系（二元合金、Mg/Ca复合材料、甩带）及其表面改性（壳聚糖、碱热、微弧氧化）
Zijian Li, Xuenan Gu, Shiqing Lou and Yufeng Zheng, The development of binary Mg-Ca alloys for use as biodegradable materials within bone. Biomaterials, Vol.29, pp.1329-1344 (2008)
X.N. Gu, Y.F. Zheng, Q.X. Lan, Y. Cheng, Z.X. Zhang, T.F. Xi and D.Y. Zhang, Surface Modification of Mg-1Ca alloy to slow down its biocorrosion by Chitosan, Biomedical Materials, 4 (2009) 044109
X.N. Gu, W. Zheng, Y. Cheng and Y.F. Zheng, Study on alkaline-heat treated Mg-Ca alloy for the control of the biocorrosion rate, Acta Biomaterialia, Volume 5, Issue 7, Pages 2790-2799, (2009)
Y.F. Zheng and X.N. Gu, Y.L.Xi and D.L.Chai, In vitro biocorrosion and cytotoxicity of Mg/Ca composite, Acta Biomaterialia, Volume 6, Issue 5, Pages 1783-1791 (2010)
X.N. Gu, X.L. Li, W.R. Zhou, Y. Cheng and Y.F. Zheng, Microstructure, biocorrosion and cytotoxicity evaluations of rapid solidified Mg-3Ca alloy ribbion as biodegradable material, Biomedical Materials, 5 (2010) 035013
（4）医用Mg-1X(X= Al, Ag, In, Mn, Si, Sn, Y, Zn and Zr)合金元素模型的体外评价
Xuenan Gu, Yufeng Zheng, Yan Cheng, Shengping Zhong and Tingfei Xi, Biomaterials, Vol.30, pp.484-498 (2009)
（5）医用Mg合金的体外腐蚀评价方法
X.N. Gu, Y.F. Zheng and L.J. Chen, Influence of artificial biological fluid composition on the biocorrosion behavior of potential orthopedic Mg-Ca, AZ31 and AZ91 alloys, Biomedical Materials, 4 (2009) 065011
（6）医用Mg合金的体液腐蚀疲劳行为
X.N. Gu, W.R. Zhou, Y.F. Zheng, Y.Chen, S.P. Zhong, T.F. Xi and L.J. Chen, Corrosion fatigue behavior of two typical biomedical Mg alloys-AZ91D and WE43 in simulated body fluid, Acta Biomaterialia 6 (2010) 4605-4613
二、大块非晶合金作为医用金属材料的探索性研究；截至目前，我们已经开展了Mg基、Fe基、Ca基、Ti基、Zr基非晶体系的生物相容性评价。
（1）综述文章
郑玉峰， 李华芳，王彦波，顾雪楠，大块非晶合金作为生物医用材料的探索性研究进展，材料导报，第24卷，第5期，1-6页，（2010）
（2）Fe基BMG
Y. B. Wang, H.F. Li, Y. Cheng, S.C. Wei and Y.F. Zheng, Corrosion performance of a Nickel-free Fe-based bulk metallic glass in simulated body fluids, Electrochemistry Communications, 11 (2009) 2187-2190
（3）Zr基BMG
Y.B. Wang, H.F. Li, Y.F. Zheng, S.C. Wei and M. Li, Correlation between corrosion performance and surface wettability in ZrTiCuNiBe bulk metallic glasses, Applied Physics Letters, 96, 251909 (2010)
Y.B. Wang, Y.F. Zheng, S. C. Wei and M. Li, In vitro study on Zr-based bulk metallic glass as potential biomaterial, Journal of Biomedical Materials Research B, online (2010)
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jbm.b.31725/full
（4）Mg基BMG
X.N. Gu, Y.F. Zheng, S.P. Zhong, T.F. Xi, J.Q. Wang and W.H. Wang, Biocorrosion and Cytotoxicity evalution of Mg-Zn-Ca bulk metallic glass, Biomaterials,
（5）Ca基BMG
H.F. Li, Y.B. Wang, Y. Cheng and Y.F. Zheng, Surface modification of Ca60Mg15Zn25 bulk metallic glass for slowing down its biodegradation rate in water solution, Materials Letters, 64 (2010) 1462-1464
（6）Ti基BMG
Y.F. Zheng , Y.B. Wang, and S.C. Wei, Corrosion Behavior and Cytotoxicity Evaluation on Ti-Zr-Hf-Cu-Ni-Si-Sn Bulk Metallic Glass, Oral presentation at 22nd European Conference on Biomaterials, 07-11th September, 2009, Lausanne, CH, Book of Abstract (T9-290)
三、纳米晶金属；截至目前，我们开展了纳米晶纯钛、纯铁、纯铜、镍钛合金的生物学效应研究。
（1）纳米晶纯铜
X.X. Xu, F.L. Nie, J.X. Zhang, W. Zheng, Y.F. Zheng, C. Hu and G. Yang, Corrosion and ion release behavior of ultra-fine grained bulk pure copper fabricated by ECAP in Hanks solution as potential biomaterial for contraception, Materials Letters, Volume 64, Issue 4, 28 February 2010, Pages 524-527
（2）纳米晶镍钛合金
F.L. Nie, Y.B. Wang, E.A. Prokofiev, S.C. Wei, Y.F. Zheng, D.V. Gunderov and R. Valiev, Corrosion and in vitro biocompatibility evaluation of amorphous TiNi alloy produced by HPT, Second International Symposium On Bulk Nanostructured Materials: From Fundamentals To Innovations, 22-26 September, 2009, Ufa, Russia, Book of Abstract, PP.67-68
F.L. Nie, Y. F. Zheng, Y.Cheng, S.C. Wei, R. Z. Valiev, In vitro studies on microcrystalline, nanocrystalline and amorphous Ni50.2Ti49.8 alloy fabricated by high pressure torsion, Materials Letters, Volume 64, Issue 8, 30 April 2010, Pages 983-986 (2010)
我对“革命性的生物医用金属材料研究”的判断是，未来10年“可降解金属”和“大块非晶合金”应该是医用金属材料的研究热点问题。国际形势如下：
（1）可降解金属的典型材料代表是镁合金（目前可降解铁基合金的文章还不多）。2009年8月在德国召开了第一届医学应用的可降解金属国际会议（http://thermec.uow.edu.au/ 文章见Acta Biomaterialia 专辑 http://www.sciencedirect.com/science?_ob=PublicationURL&_tockey=%23TOC%2320189%232010%23999939994%231861728%23FLA%23&_cdi=20189&_pubType=J&_auth=y&_acct=C000053662&_version=1&_urlVersion=0&_userid=1553416&md5=005ed8650634eae1900d5fb0df3c9ada）。2010年8月在意大利召开了第二届医学应用的可降解金属国际会议（http://www.biometal2010.org/ ）。2011年8月还要开第3届（http://www.hospitalite.com/Clients/thermec/index.php?to=1）。前几个月美国的NSF Generation-3 Engineering Research Center for Revolutionizing Metallic Biomaterials刚刚经过中期评估，其主任Jagannathan Sankar介绍他们正在开始多角度地探讨镁合金在多个医学学科中的实际应用，而且正在试图建立起全球的合作网络；德国GKSS下的Magnesium Innovation Center MagIC（http://www.gkss.de/institute/materials_research/structure/magic/index.html.en） 未来5年将把医用镁合金列为其主要的研发方向，他们正在策划通过由GKSS统一提供样品给全世界多地点的材料和医学工作者来开展腐蚀降解行为和体外、体内毒性评价，然后来对比，以便发现到底为什么目前对于同种材料在文献上报道的结果的不一致性，这完全是研究者的自愿参加行为，也不是为了发表文章，但其意义在于，一旦这个工作做完，就等于医用镁合金的评价国际标准就有了初稿，这对于目前没有任何ISO, ASTM,国标依据的可降解金属的应用无疑是一个重要的技术支撑。再来说一下，医疗器械企业界目前也在暗自发力，比如大家都清楚的Biotronik公司（在业内因其将镁合金支架做到了多中心临床试验而闻名）最近2-3年似乎无声无息，我道听途说的消息是他们最近在澳大利亚在开展可降解镁合金载药支架的临床评价！同时，很多除骨科和心血管产品以外的新产品也陆续有报导。
工程镁合金的基础研究在中国有很强的实力，最近几年国内的医用镁合金也做的有声有色（陆续地很多镁合金的真正专家正进入进来，鄙人算半路出家的），最早可以追逆到，2007年9月20日，在中国科学院金属研究所召开了一个小型的可降解医用镁合金研讨会，中国科学院金属研究所、北京大学、重庆大学、中国医学科学院阜外心血管医院、中国医科大学的学者开展了学术研讨，就可降解医用镁合金研究的国际发展动态以及其各自开展的相关研究工作做了专题报告。2009年12月在广州召开的中国生物医学工程学会生物材料分会首次设立了“可腐蚀降解型医用金属材料”分会场，有全国50位从事可腐蚀降解型医用晋升材料的专家进行了热烈的交流，包括“新颖结构镁合金材料”、“可腐蚀降解铁基材料”、“血液环境下使用的镁合金支架”、“高性能医用镁合金体材料研究”、“镁合金的腐蚀和生物相容性评价”和“表面改性镁合金材料及其腐蚀速度控制技术”（见Frontiers of Materials Science in China 专辑， http://www.springerlink.com/content/1673-7377/4/2/）。2010年5月8-9日在北京大学组织召开“可腐蚀降解型医用金属材料学术研讨会”， 国内从事可腐蚀降解型医用金属材料研究的多名专家来做30分钟学术报告，系统介绍他们研究组在“可腐蚀降解型医用金属材料”的总体情况、取得成绩和未来构想。（http://lbmd.coe.pku.edu.cn/2010symposium/index.html）
我做的初步统计结果（下图）也可说明目前这个领域的情况。
2001年至今在国际和国内从事可降解医用金属材料研究的单位数量变化
2001年至今在国际和国内刊物上发表的文章数量变化
目前生物医用镁合金的基础研究刚刚起步，还有许多关于医用镁合金的基础科学问题需要深入和系统的研究（在8月份意大利的会议上有很热烈的讨论），比如组成元素离子溶出的长期毒性、镁合金力学性能随降解时间的退化、应力环境下镁合金的腐蚀与疲劳、镁合金降解过程中氢气的析出与消除、镁合金腐蚀产物与生物体的交互作用等基础研究问题尚不清楚，急需深入而细致的基础研究工作，从而为下一步医用镁合金的应用起到理论指导，并为开发新型生物降解金属材料奠定理论基础。
（2）大块非晶合金做为医用材料的研究； 2004年，汪卫华在其综述文章中引用美国加州理工学院材料科学与工程中心W.L. Johnson教授领导的Liquidmetal公司网站上关于大块非晶合金的生物医学应用方面的描述（ http://www.liquidmetal.com/applications/dsp.medical.asp）。可以翻译为“大块非晶合金作为整形外科应用的独特性质包括：(1)生物相容性；(2)良好的耐磨损性能；(3)与钛/不锈钢相比高的强度/重量比；(4)比钛/不锈钢高一倍的断裂强度；(5)可精密净尺寸成型铸造，获得所设想的表面织构并显著减少后续加工。”。该公司在其网站上介绍自己正在利用其开发的大块非晶合金用于骨重建器械、骨折固定、脊柱植入物和眼科手术器械。但至今没有公开细节。瑞士的Jörg F. Löffler在2006年的工作中报导了他们用小鼠纤维原细胞对Zr-Cu-Fe-Al合金的细胞毒性研究方面的初步结果。日本东北大学金属材料研究所A. Inoue教授2007年发表的文章中，分别设计了针对生物医用的Ti-Zr-Pd-Cu-Sn和Ti-Zr-Ta-Si合金，并对材料的腐蚀行为和力学性能进行了初步研究。华中科技大学柳林教授2006年和2007年就研究了Zr-Cu-Ni-Al、Zr-Nb-Cu-Ni-Al、Zr-Nb-Cu-Ni-Pd-Al和Zr-Nb-Cu-Pd-Al合金在模拟体液下的腐蚀行为和材料性能。
最拉动人心的是Zberg B, Uggowitzer P J, Löffler J F. Mg-Zn-Ca glasses without clinically observable hydrogen evolution for biodegradable implants. Nature Materials, (2009), 811:887-891这篇文章，在此发表之后我知道，陆续有多个BMG领域的专家开始设立了大块非晶合金做为医用材料的研究方向。（估计很快就可以见到大作）目前最可能或有可能实际应用的还是Zr/Ti基BMG体系。但可降解的BMG体系也是很有科学研究价值的。
同样，大块非晶合金作为生物材料的研究尚处于起步阶段，离大规模的临床应用还有很长的一段距离，需要克服以下几点：（1）首先，大块非晶合金体系的最大形成尺寸有限，有些非晶合金系仍处于毫米尺寸甚至甩带；（2）其次，生物安全性差的元素在绝大多数非晶合金成分组元中仍占很大比例，使得人们对其长期体内植入效果产生担忧；（3）第三，大块非晶合金由于具有很高的断裂强度，因此充分满足作为体内植入物的力学性能要求，但其在体液环境下的疲劳行为尚不清楚。
从未来发展趋势上看，大块非晶合金作为生物医用金属材料将会吸引越来越多研究者的关注，对其在生物医用领域的研究将主要集中在以下几个方面：（1）对现有非晶合金体系的生物安全性和生物相容性进行更为系统的评价，同时寻找和开发新的具有优异生物安全性和生物相容性的非晶合金体系；(2)采用表面改性技术，改善其表面性能，进一步提高其耐磨性、抗凝血或者生物活性，例如通过增加表面阻挡层防止有害元素析出，或者通过增加活性层提高其与生物组织的结合，还可通过表面功能化技术，在非晶合金表面接枝各种官能团；(3)改善其力学性能（增韧），非晶合金虽然具有很高的强度，但其大部分仍属脆性材料，兼具韧性的非晶合金将更具有应用前景，另外还可以通过各种合成与制备技术，将非晶合金与其它生物医用材料进行复合，制备具有综合优异性能的新型复合生物材料，扬长避短。
很幸运的是，我在这几年的“革命性”医用金属材料的科学研究中很快乐，很感谢自然基金的评委们，能在早期这个领域不成熟的情况下给我资助；也感谢国内医用金属这个圈子的各位老师对我的帮助，大家在科学问题上的认真和在工作上的互相支持，使得我们这个集体能在国际上发出声音，跻身并活跃于前沿；还要感谢很多的材料、医学同行，很多时候大家素不相识，我送个邮件过去，大家就逐渐合作起来，这种科学工作者之间超脱金钱上的算计而是纯洁的科学兴趣所产生的合作友谊真的很温暖，其实很多人也是科学网上的博主。
最后做个广告，如果看了此文，对我们的研究工作有兴趣，我十分欢迎各种形式的合作（yfzheng@pku.edu.cn）。
https://blog.sciencenet.cn/blog-39092-369120.html
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