对于癌症治疗，耐药性的发生很大程度上限制了各类药物对癌症的临床有效性。例如，激酶抑制剂vemurafenib, erlotinib 和 crizotinib，分别对有BRAF突变的黑色素瘤，EGFR突变或ALK移位的肺腺癌有临床疗效。大部分患者对此治疗方法有反应，肿瘤缩小或是病情稳定。然而，临床数据表明，以上抑制剂在六至十二个月内会出现不同程度的耐药性，阻碍了长期治疗的成功性。

之前的研究已经证实，这种耐药性并不依赖于基因突变，而是有部分肿瘤细胞本身就存在逃避机制，在面对治疗的时候选择性地休眠。这种逃避机制可能是多个靶点共同作用的结果。最近的一项研究，实验人员即选取了谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4)作为目标探索了对抗肿瘤耐药性的方法。

研究动态

旧金山分校的 Matthew Hangauer 博士和他的团队，用大剂量拉帕替尼处理乳腺癌细胞系BT474，比较存活了9天的耐药株细胞和未处理的细胞株之间基因活性的差异，他们发现，耐药株细胞有较高水平的典型间充质细胞（构成骨、软骨、肌肉、脂肪细胞）基因活性，但在细胞抵御氧化压力的某些必要基因上不活跃。

图1. 耐药株细胞间充质标志物显著上调（图片来源《Nature》）

由于间充质细胞中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）相对活跃，研究人员考虑是否耐药株的生存能力也来自于GPX4？将耐药株细胞的GPX4敲除之后，它们确实表现出了对氧化物的高敏感性。进一步使用一系列铁富营养化合物（强氧化性）处理这些细胞，可以导致它们迅速死亡。这一发现顿时为解决癌细胞耐药性的问题点亮了新的希望。

图2. GPX4抑制剂导致的铁富集，加速细胞氧化死亡（图片来源《Nature》）

通过对其他类型肿瘤细胞的试验，实验人员惊喜地发现：GPX4抑制剂在所有的肿瘤中都有效。这些结果表明，结合肿瘤的靶向治疗与GPX4抑制剂消除耐药株细胞的能力，可能是在多种人类癌症中预防复发的一个非常有前途的方法。但与多种药物的联合治疗往往导致毒副作用增加，可能会危害患者的安全性和治疗效果。Hangauer博士用另外一些实验证实：GPX4抑制剂大幅提升耐药癌细胞对氧化剂敏感性的特点，并不局限在短期内，可应用于靶向治疗或化疗完成一段时间之后。这种交错的治疗策略可能在临床上有益于最大化效力，同时最小化由两种药物同时联合治疗可能预期的潜在毒性增加。总之，针对GPX4的这项研究，提出了防止肿瘤复发的新策略。

参考文献：

[1] Matthew J. Hangauer,et al. Drug-tolerant persister cancer cells are vulnerable to GPX4 inhibition. Nature. 9 November 2017.

WEHI-539

WEHI-539 是一种选择性的 Bcl-XL 抑制剂，IC50 为 1.1 nM。