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星言星语与星月(213):青蒿素的故事

已有 971 次阅读 2022-10-10 08:59 |个人分类:医学史话|系统分类:人物纪事

“呦呦鹿鸣,食野之蒿。我有嘉宾,德音孔昭。”《诗经·小雅》描述了这样一个画面:一群鹿儿呦呦叫,在那原野吃蒿草。我有一批好宾客,品德高尚又显耀。

如此生动的场景,却与3000年后一户姓屠的人家心有灵犀:出于对千金的殷切盼望,屠家的长辈给她取名“呦呦”。 没想到,呦呦鸣则不已,一辈子与“蒿”情有独钟,终于发现了青蒿素并斩获诺奖。

“青蒿素是人类征服疟疾进程中的一小步,也是中国传统医药献给人类的一份礼物。”这是屠呦呦2015年在瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔大厅演讲中的一句话(图1)。自从发现青蒿素,以这种物质为基础的抗疟药物挽救了数百万人的生命,并被认为是“近半个世纪最重要的药物干预”。

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图1  屠呦呦在领奖台发表获奖感言

青蒿素的发明并非一帆风顺。1965年,越南战争如火如荼之时,美、越两军苦战在亚洲热带雨林,疟疾疯狂袭击交战的双方,双方官兵被击倒者不可胜数。因此,美国投入巨额科研经费,筛选了20多万种化合物,最终也未找到理想的抗疟新药。越南唯一的办法,就是向中国紧急求援。毛泽东主席当即批示,周恩来总理下令以军工项目名义启动“523工程”。

然而,茫茫药海中发现抗疟药谈何容易?项目组研究了超过2000多种中药,又用小鼠模型评估了380种中药提取物,可惜进展渺茫。到了1969年,北京广安门医院一位参与抗疟研究的针灸医生推荐了屠呦呦。

这年,39岁的屠呦呦担任中医研究院课题组组长。接受任务后,她与同事翻阅古籍,寻找方药,拜访老中医,对能获得的中药信息,逐字逐句地抄录。在汇集2000余种方药的基础上,编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。到1971年9月初,课题组筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个,但结果令人失望(图2)。

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图2  屠呦呦正在记载实验数据

他们只好重新埋下头去,从古医籍寻找灵感。终于,葛洪的《肘后备急方》中关于青蒿抗疟的记载跳了出来:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”

为什么古人用“绞汁”?是不是加热破坏了青蒿里的有效成分?屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚来提取青蒿。“那时药厂都停工,只能用土办法。我们把青蒿买来先泡,然后把叶子包起来用乙醚泡,直到第191次实验,我们才真正发现了有效成分。”屠呦呦后来回忆说。

1971年10月, 191号青蒿乙醚中性提取物样品抗疟实验的最后结果出炉——对鼠疟、猴疟的抑制率达到了100%。这是突破性的成果。

接下来,进入最关键的临床试验。但是,药理人员坚持认为,药物的毒理、毒性情况还未完全明确,上临床还不够条件。因为这是有过教训的,抗疟药研究的先驱张昌绍教授,于1946年和1948年分别在国际著名杂志《科学》和《自然》上发表了“中药常山及其活性成分的抗疟作用”,但是由于常山碱严重的恶心、呕吐等副作用,无法进一步开发应用。

当时,屠呦呦心里很着急,直接向领导提交了志愿试药报告:“我是组长,我有责任第一个试药!”1972年7月,屠呦呦等3名科研人员住进了北京东直门医院,当起了人体试毒的首批“小白鼠”。之后,科研团队又在中药所内补充5例增大剂量的人体试服,受试者情况良好,未出现明显毒副作用。紧接着,屠呦呦等人携药去往海南昌江地区进行临床验证。结果显示,该药品对当地、低疟区、外来人口的间日疟和恶性疟均有一定的效果,尤其是对11例间日疟患者,有效率达100%,疗效明显超过当时的抗疟药物氯喹。

在临床疗效指引下,全国的课题组联合攻关,于1972年鉴定了提取物中的活性成分,即分子量为282道尔顿的无色晶体,分子式为C15H22O5,熔点在56–157℃,并将其命名为青蒿素。随后,人们发现,在菊科蒿属的植物中,只有黄花蒿新鲜叶子中在花蕾期含有丰富的青蒿素,而且很快发现,一种四川产的黄花蒿符合制药要求。1975年,青蒿素的立体结构被确定,是一种倍半萜内酯。

由于523项目是个大工程,项目持续了13年,聚集了全国60多个科研单位,参加项目的常规工作人员有五六百人,加上中途轮换的,参与者总计有两三千人之多。谁是第一贡献人呢?这里面有一段发人深省的故事。

著名的疟疾专家米勒教授是美国国家科学院院士,他很早就获悉青蒿素对于非洲抗疟的贡献,但不清楚青蒿素的发现者。这一年,他照例收到诺贝尔奖评委会寄来的推荐表格,也深知青蒿素是个诺奖级成果,就开始了发现者的寻找之路。

关于这件事,张伯礼院士以小笑话的方式说了出来。原来米勒来中国寻找发现者时,他顺着源头找到7家医药机构调查,他们都说是自己最先发现的。后来,米勒调查第二贡献入是谁,结果7家机构都说是屠呦呦。于是,米勒去溯源各种论文和相关资料,发现屠呦呦才是当之无愧的青蒿素发现者。

因此,他自2010年就开始年年向诺奖委员会和拉斯克奖推荐屠呦呦。在此之前,他与助手苏新专配合拉斯克奖写了一篇题为《青蒿素:源自中草药园的发现》的文章,发表在著名的《细胞》杂志。其中有一句很关键:经过深入的调查研究,我们毫无疑问地得出结论,中国中医科学院北京中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。一片丹心终不负,屠呦呦最终摘取2011年拉斯克奖、2015年诺贝尔生理学医学奖。


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1 郑永军

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