破解30年生物学谜题，或改变抗炎策略

纪念斯隆-凯特琳癌症中心团队借助斑马鱼模型，揭示5‑oxoETE信号通路的双重功能：既可招募免疫细胞抗感染，又通过NUDIX水解酶通路保护肠道细胞、抵御菌群相关氧化损伤。研究同时定位DHRS7为合成5‑oxoETE的关键基因，解决了自1992年遗留的科学难题。该通路可整合机械应激与代谢应激信号，DHRS7、OXER1突变与肿瘤、炎症性肠病、哮喘有关，激活该通路或可减轻放化疗肠道损伤，为炎症相关疾病开辟新干预方向。

斑马鱼体型微小、全身透明、生长迅速，是研究部分生命过程的理想模式生物。图片来源：纪念斯隆-凯特琳癌症中心

科研人员解开了一个尘封数十年的生物学谜题，揭示一条关键炎症信号通路具备出人意料的双重功能。

研究者发现一种调控炎症的分子拥有全新作用：它既能招募免疫细胞抵御感染，也可保护健康组织免受损伤。该成果于10月7日发表在《自然》（Nature），破解了困扰学界三十余年的生物学难题。

这项来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的发现，有望推动癌症、炎症性肠病与哮喘相关研究。

5-oxoETE links redox control of epithelial damage detection and resilience” by Yanan Ma, Miklós Lengyel, King Lam Hui, Yohannes A. Ambaw, Zaza Gelashvili, Leehyeon Kim, Ritchie Ly, Siyang Peng, Meysoon Quraishi, Tobias C. Walther, Robert V. Farese Jr and Philipp Niethammer, 7 October 2026, Nature.

出人意料的炎症诱因

该分子名为5-氧代二十碳四烯酸（5‑oxoETE），能够招募白细胞迁移至感染部位，杀伤有害微生物。

MSK细胞生物学家菲利普·尼特哈默（Philipp Niethammer）博士介绍：“免疫细胞会在病灶处释放毒性物质杀灭细菌，但一旦失控，就会损伤正常细胞。”

研究者米克洛什·伦吉尔（Miklos Lengyel）博士敲除斑马鱼体内hcar1‑4基因（对应人类OXER1基因，负责感知5‑oxoETE信号）后，意外观察到斑马鱼在没有感染的情况下出现肠道炎症。

伦吉尔博士表示：“按照预想，阻断该信号的受体后，炎症应该减轻，而不是加重。”

“这个结果完全无法解释，我采用多种不同方案反复验证，实验室其他同事才最终信服。”

潜藏的细胞保护机制

后续实验证实，5‑oxoETE可以激活由NUDIX水解酶介导的保护程序；这类酶能够清除受损的DNA结构单元。一旦失去这层保护，肠道细胞就容易受到肠道常驻细菌带来的化学应激冲击，进而发生细胞死亡、诱发炎症。

尼特哈默博士总结：“原来这个信号不只是警报，同时也是一道防护屏障。”

“仔细思考就能理解，免疫细胞对病原体发动‘化学攻击’，生物在演化中形成了这套精巧机制，同步保护健康细胞。”

（人物图从左至右：Zaza Gelashvili、米克洛什·伦吉尔博士、菲利普·尼特哈默博士、马亚楠博士；图源：纪念斯隆-凯特琳癌症中心）

解开持续30年的谜团

在另一项独立研究中，马亚楠博士确定DHRS7是编码合成5‑oxoETE所需酶的基因。早在1992年，科学家就已经观察到该酶的活性，却一直没能找到对应的基因。

尼特哈默博士说：“通常共同一作的论文，是两个人均等参与同一个课题。但本文不一样，两项独立课题分别由两位第一作者牵头，最终汇合形成这一重大发现，这点非常值得关注。”

选择斑马鱼作为模型至关重要，小鼠体内尚未发现识别5‑oxoETE的免疫细胞受体。

马亚楠博士解释：“大小鼠是生物医学最常用模式动物，作为哺乳动物，它们和人类基因重合度约80%。但这条通路无法在小鼠身上开展研究，而斑马鱼体内该通路完整保留。选择合适的替代模式生物，是理解人体应答机制的关键。”

对癌症与炎症疾病的研究价值

已有研究在部分肿瘤中检出DHRS7、OXER1基因突变；5‑oxoETE信号紊乱也和炎症性肠病、哮喘相关。

伦吉尔博士提到：“后续还需要更多研究，但存在一种可能性：激活该通路可以提升肠道抗氧化应激能力，减轻放化疗造成的组织损伤。”

团队还发现该通路和创伤损伤相关：机械应激会释放花生四烯酸，它是合成5‑oxoETE的原料。

博士生Zaza Gelashvili解释：“机械应激是这条通路上游环节。可以把整个过程理解为链式反应：机械刺激释放原料，氧化应激驱动转化，DHRS7进一步放大信号。”

尼特哈默博士总结：“我们研究的这条通路，能够整合机械应激与代谢应激这两类完全不同的刺激，将其转化为一套协同统一的保护性应答。”

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