论文：Enabling sustainable supply of the essential cancer medicines etoposide and teniposide in yeast, Science 393(6810), 2026，DOI: 10.1126/science.aef5438

论文针对的是两个临床重要的拓扑异构酶 II 抑制剂：

• Etoposide（依托泊苷，VP-16）

• Teniposide（替尼泊苷，VM-26）

Etoposide 是重要的抗癌药物，广泛用于小细胞肺癌、睾丸癌、淋巴瘤以及多种血液系统恶性肿瘤治疗；

Teniposide 则主要用于白血病、脑瘤等。论文的核心问题不是“有没有药”，而是：

这些药的核心天然产物前体，供应链仍然高度依赖植物。

• 一句话点睛

过去我们是在植物里“寻找”天然产物；现在，我们可能直接把天然产物的“遗传程序”搬进微生物，让细胞成为一个可编程的药物工厂。

依托泊苷（Etoposide）和替尼泊苷（Teniposide）是重要的抗癌药物，其关键天然产物前体长期依赖药用植物提取。

但植物来源存在：

• 生长周期长

• 原料供应不稳定

• 生态资源压力大

• 后续化学合成步骤复杂

因此，一个重要问题是：

能不能让微生物直接“种”出这些药物的关键前体？

作者把植物中的复杂天然产物合成通路“搬进”了酿酒酵母。

通过：

植物基因挖掘 → 酶功能鉴定 → 酵母代谢工程 → 多模块通路组装 → 发酵生产

最终构建了一个包含：

45个异源酶、60多次遗传改造

的酵母细胞工厂。

它能够合成依托泊苷和替尼泊苷的高级前体。

最终酵母能够生产：

4′-demethyl-epipodophyllotoxin-4-O-glucoside

产量达到：

132 μg/L

随后只需要进行一步化学转化：

• Etoposide：89.1%

• Teniposide：64.9%

也就是说，作者没有强行让酵母完成药物的全部合成，而是让：

酵母完成最复杂的生物合成部分，化学完成最后一步。

这其实是整篇文章最值得关注的工程思想。

过去：

植物 → 天然产物 → 化学合成 → 药物

现在：

葡萄糖 → 酵母细胞工厂 → 高级前体 → 药物

天然产物的生产方式因此发生了改变。

45个异源酶、60多次遗传改造，体现的是系统级代谢工程，而不是简单的几个基因共表达。

作者不仅获得目标药物前体，还能够产生多种 podophyllotoxin 类化合物。

因此，这套系统未来可以用于：

天然产物发现 → 类似物设计 → 药物先导开发。

最明显的问题是：

132 μg/L 离工业化生产仍然有较大距离。

此外，45个异源酶也意味着巨大的代谢负担。

尤其是多个植物 P450 的表达、CPR电子传递、NADPH供应和氧化还原平衡，很可能是后续提高产量的关键瓶颈。

所以，这篇论文更准确的定位是：

证明“酵母制造这类植物来源抗癌药物”在技术路线上的可行性，而不是已经实现工业化生产。

这篇 Science 最值得借鉴的，其实不是“把45个基因装进酵母”，而是一个新的制造理念：

不一定非要让微生物完成100%的合成。

可以让：

生物体系

负责复杂的：

• 骨架构建

• 立体选择性反应

• P450氧化

• 糖基化

再让：

化学体系

完成简单的最后一步。

最终形成：

Biology + Chemistry = 更高效的天然产物制造

这可能会成为未来复杂植物药物和高附加值天然产物生物制造的重要路线。

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