暗产色链霉菌 OSK-123 中新型 Phaterpene 类化合物的靶向发现及其生物合成途径解析（全文共1464字，阅读大约需要5分钟）

近日，上海交通大学白林泉教授和康前进研究员团队在Synthetic and Systems Biotechnology发表了题为“Targeted identification of new phaterpenes and elucidation of the relevant biosynthetic pathway in Streptomyces phaeochromogenes OSK-123”的研究论文。

该研究整合了基因组挖掘、启动子工程和异源表达等多种策略，从一株福建东山岛生境来源的暗产色链霉菌OSK-123中激活了一个沉默的编码倍半萜类物质的生物合成基因，鉴定了四个结构新颖的6/5环倍半萜化合物phaterpenes A-D（1-4）。最后，结合大肠杆菌表达、基因敲除与中间产物的结构鉴定，阐述了其生物合成途径，为放线菌来源新结构萜类天然产物的定向发掘与生物合成研究提供了参考。

研究背景

放线菌作为天然产物的重要来源，其基因组中蕴含着大量编码潜在活性物质的生物合成基因簇，但是。很多基因簇往往处于沉默状态，无法直接在发酵产物中发现基因簇所对应化合物，成为微生物代谢研究中的“暗物质”。如何有效激活并挖掘这些沉默基因簇，发现新结构、新活性的天然产物，一直是天然产物化学和合成生物学领域的研究热点与难点。倍半萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受医药、化妆品和农业等领域的关注。挖掘微生物中新型倍半萜的生物合成潜力，不仅有助于丰富天然产物分子库，也为理解产物的合成过程提供了研究素材。

研究成果

研究团队从福建东山岛高盐贫瘠土壤中分离获得一株链霉菌OSK-123，经鉴定为暗产色链霉菌（Streptomyces phaeochromogenes）。经分析发现，该菌株含有一个完整的萜类生物合成基因簇pha，多种生物信息学软件分析显示其编码了新型的倍半萜类化合物。但是，由于该基因簇在实验室条件下处于沉默状态，研究人员采用启动子置换策略激活了目标基因簇，通过培养基筛选优化、转录分析和发酵产物的HPLC-MS分析，快速建立了菌株生物合成基因簇与化学表型的链接。通过大规模发酵和分离纯化，获得四个新化合物，命名为phaterpene A–D（1-4）。通过NMR波谱分析、DP4+计算和电子圆二色谱（ECD）量子化学计算，分别确定了四个化合物的立体构型，证实其为新颖的6/5环倍半萜化合物。

为解析phaterpenes的生物合成途径，研究人员对萜类合酶PhaA进行功能表征。将密码子优化的phaA基因导入大肠杆菌表达体系，获得重组菌株FX-30。在其发酵液中检测到含有侧链的六元环产物5，证实了PhaA催化FPP环化形成六元环中间体。为了系统验证其他修饰基因的功能，将完整的pha基因簇连同强启动子克隆并在Streptomyces albus J1074中成功重构了phaterpenes A–D（1-4）的产生，采用Red/ET系统分别构建了phaB、phaC、phaD和phaN的基因敲除突变株。通过对突变株积累生物合成中间体的结构鉴定，推导了phaterpenes的生物合成途径：PhaA与PhaC共同催化形成六元环中间体6，PhaB则直接或间接参与5元环的环化步骤，最终形成6/5环骨架的终产物。

总结与展望

本研究建立了从“基因簇发现-产物激活-结构鉴定-途径解析”的系统研究策略。其核心在于：通过基因组挖掘锁定目标基因簇，利用启动子工程突破沉默瓶颈，结合RT-qPCR与代谢谱图对比建立基因型-表型关联，综合波谱学与量子化学结构解析方法，借助异源表达与精准基因敲除阐明完整的生物合成途径。这一研究范式为挖掘微生物中大量存在的“隐秘”天然产物资源提供了参考。未来，随着更多测序数据的积累和合成生物学工具的发展，该策略有望应用于更多新颖活性天然产物的发现与开发，为新药研发和生物产业发展注入新动能。

博士生樊星为本研究的第一作者，白林泉教授与康前进研究员为本文的共同通讯作者。该研究中的结构鉴定工作还得到了安徽医科大学任福才副教授的大力支持。

原文信息

Targeted identification of new phaterpenes and elucidation of the relevant biosynthetic pathway in Streptomyces phaeochromogenes OSK-123

Xing Fan, Xin Zhang, Minguo Tang, Shihao Wei, Ziyue Guo, Fucai Ren, Jiaying Hao, Lingqi Hua, Lin Zhou, Jie Xu, Wei Huang, Qianjin Kang , Linquan Bai

原文链接：10.1016/j.synbio.2026.01.010