Akt是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它作为PI3K信号级联的关键蛋白，在细胞的增殖、存活与代谢进程中发挥着举足轻重的调控作用，且在众多肿瘤中呈现出频繁的激活状态。MK-2206（AbMole，M1837）作为一种经典的Akt变构抑制剂，能对Akt及其亚型产生较好的抑制效应。

一、MK-2206的作用机理

Akt又称蛋白激酶 B（PKB），Akt存在Akt1、Akt2和Akt3三种不同的亚型，是PI3K信号通路中的核心要素。在正常生理状态下，Akt参与调控细胞的多种重要进程，诸如细胞的增殖、存活以及代谢等，以确保细胞功能的正常发挥与机体的稳态平衡。然而，在肿瘤发生发展过程中，Akt信号通路常常发生异常激活。众多研究表明，Akt的过表达或持续激活在多种肿瘤类型中广泛存在，包括但不限于结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌等。这种异常激活赋予肿瘤细胞一系列恶性生物学行为，如促进细胞的过度增殖、增强细胞的存活能力、逃避细胞凋亡程序、诱导肿瘤血管生成以及促进肿瘤细胞的侵袭和转移等，进而在肿瘤的起始、发展等多个环节中扮演着至关重要的角色，使其成为极具吸引力的肿瘤抑制潜在靶点^[1]。

图 1. Summary of changes of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway at DNA and RNA levels^[1]

MK-2206（AbMole，M1837）通过与 Akt 蛋白上的别构位点相结合，诱导 Akt 发生构象改变。这种构象变化能够阻碍Akt的磷酸化过程，而磷酸化对于Akt的激活至关重要。一旦Akt无法正常磷酸化，其下游的信号传导便会受到显著抑制，从而阻断了Akt信号通路对细胞增殖、存活和代谢等进程的调控作用。研究表明，MK-2206主要影响 Akt1和Akt2，对这两种亚型具有较强的抑制活性，而对Akt3的抑制作用相对较弱。

二、MK-2206的研究应用

1. 细胞增殖与凋亡

大量研究显示，MK-2206（AbMole，M1837）能够显著抑制多种癌细胞的增殖。在胰腺癌细胞系的实验中，使用MK-2206处理后，细胞的增殖能力受到明显抑制，同时细胞凋亡率显著上升^[2]。通过 CCK-8 法检测细胞活力，发现随着MK-2206 浓度的增加和处理时间的延长，Mia PaCa-2, Panc-1, BxPC-3, AsPC-1, Capan-2等胰腺癌细胞活力逐渐降低^[2]。在体内实验中，研究人员将SW480细胞注入NOD/SCID小鼠，建立异种移植模型。结果显示，MK-2206治疗显著减缓了肿瘤的进展，降低了肿瘤重量^[3]。

在细胞凋亡方面，MK-2206（AbMole，M1837） 能够诱导癌细胞发生凋亡。以 MDA-MB-231 细胞为例，Akt抑制剂MK-2206（2.5 nM）能够降低抗 microRNA-320a 对细胞凋亡的抑制作用，促进细胞凋亡^[4]。在对胰腺癌细胞系的研究中，通过 Annexin-V-FITC/PI 染色后进行流式细胞术检测发现，经1 μM MK-2206处理48小时的Mia PaCa-2和Panc-1细胞，其凋亡率明显增加。进一步研究表明，MK-2206诱导细胞凋亡的机制可能与抑制Akt信号通路，进而影响下游相关凋亡蛋白的表达和活性有关。

2. 细胞周期调控

MK-2206（AbMole，M1837） 能够影响细胞周期的进程。用不同浓度的MK-2206（0-10 μM）处理鼻咽癌 CNE-2 和HONE-1细胞 24 小时和 48 小时后，细胞周期分布发生明显改变，G0/G1期细胞百分比呈现剂量依赖性增加，而 S 期细胞数量相应减少^[5]。这表明 MK-2206能够将细胞阻滞在G0/G1期，抑制细胞从G1期向S期的转换，从而阻碍细胞的增殖。其作用机制可能是通过抑制 Akt 信号通路，影响了细胞周期相关蛋白的表达和活性，如对细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）及其抑制剂的调控等，进而干扰了细胞周期的正常运转。

3. 细胞代谢调节

葡萄糖与谷氨酰胺代谢

MK-2206（AbMole，M1837）可以调节葡萄糖与谷氨酰胺代谢。在对 HT29 结肠癌细胞和 PC3 前列腺癌细胞及移植瘤的研究中发现，体外使用 MK-2206 处理能够抑制 Akt 信号通路，同时导致细胞内葡萄糖和谷氨酰胺代谢发生时间依赖性改变。在体内实验中，相较于对照组，使用 MK-2206 处理的小鼠肿瘤组织中，Akt 信号通路受到抑制，肿瘤生长也得到抑制。对 HT29 皮下移植瘤进行体内磁共振波谱（MRS）分析显示，与体外实验结果相似，MK-2206 处理后肿瘤组织中总胆碱（tCho）/水比值降低，肿瘤生物能量代谢产物发生变化，谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢也出现改变。这表明 MK-2206 能够通过抑制 Akt 信号通路，对肿瘤细胞的葡萄糖和谷氨酰胺代谢产生显著影响，进而干扰肿瘤细胞的能量供应和生物合成过程，抑制肿瘤细胞的生长和增殖^[6]。

磷脂代谢

MK-2206（AbMole，M1837）对磷脂代谢同样具有调节作用。在上述对 HT29 结肠癌细胞和 PC3 前列腺癌细胞及移植瘤的研究中，发现 MK-2206 处理后细胞和肿瘤组织中的磷脂代谢发生改变。在PC3原位模型中，也证实了与体外实验相似的磷酸胆碱变化。这提示 MK-2206可能通过影响磷脂代谢，干扰细胞膜的合成和稳定性，以及细胞信号传导过程中与磷脂相关的信号通路，从而对细胞的生长、存活和功能产生影响。这种对磷脂代谢的调节作用可能与 MK-2206的抗肿瘤活性密切相关，为深入理解其作用机制提供了新的视角^[6]。

4. MK-2206 在多种细胞及移植瘤模型中的研究

结肠癌细胞模型

在HT29结肠癌细胞及皮下移植瘤模型中，体外给予MK-2206 处理后，细胞内 Akt 信号通路被有效抑制，同时细胞的葡萄糖、谷氨酰胺和磷脂代谢发生时间依赖性改变。体内实验结果显示，MK-2206能够显著抑制Akt信号通路的活性，并且抑制肿瘤的生长。HT29皮下移植瘤在接受MK-2206处理后，呈现出与体外实验相似的代谢变化，如肿瘤生物能量代谢产物改变以及谷氨酰胺和谷胱甘肽代谢变化等。这些研究结果表明，MK-2206（AbMole，M1837）在结肠癌细胞模型中展现出对Akt信号通路的有效抑制作用，并通过影响细胞代谢过程，对肿瘤细胞的生长和肿瘤的发展产生显著的抑制效应，为结肠癌的研究提供了重要的实验依据^[6]。

前列腺癌细胞模型

对于PC3前列腺癌细胞及相关移植瘤小鼠模型的研究发现，MK-2206同样能够抑制Akt信号通路，抑制肿瘤生长。上述研究结果提示，MK-2206（AbMole，M1837）在前列腺癌研究中具有潜在的应用价值^[6]。

其它肿瘤模型的研究

在乳腺癌细胞系的研究中，尤其是PIK3CA突变体和PTEN丢失细胞系，对MK-2206表现出较强的敏感性。在体外实验中，使用 MK-2206 处理这些乳腺癌细胞系，能够明显抑制细胞生长、诱导细胞凋亡以及影响细胞周期进程^[6]。在体内实验中，小鼠乳腺癌模型经MK-2206处理，能够观察到肿瘤生长受到抑制。在胃癌细胞系AGS、SNU- 1和SNU16的研究中，MK-2206与Carboplatin 和紫杉醇（Paclitaxel）联合使用时，在体外表现出协同增效作用，能够显著抑制细胞生长，且这种协同作用呈现出剂量依赖性^[7]。此外，在胰腺癌细胞系的研究中，MK-2206能够抑制胰腺癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，并且与Gemcitabine 联合使用时，能够增强Gemcitabine的细胞毒性。这些在不同肿瘤细胞模型中的研究结果表明，MK-2206（AbMole，M1837）在多种肿瘤中均展现出潜在的研究价值^[8]。

三、范例详解

Cell. 2019 Mar 7;176(6):1379-1392.e14 （IF = 42.5）

奥地利科学技术学院的科研团队在国际顶级期刊《Cell》发表的论文引用了AbMole的MK-2206（AbMole，M1837）。该研究以斑马鱼卵为模型，揭示了一种新的细胞命运特化中的侧向抑制机制：在卵泡颗粒细胞层中，单个Micropyle前体细胞（MPC）的特化并非依赖传统的Delta-Notch信号通路，而是通过机械信号调控 TAZ 活性实现。由AbMole提供的MK-2206作为 AKT 抑制剂，被用于探究 ECM-整合素黏附下游调控 TAZ 核定位的信号通路。研究通过对比多种抑制剂的效果发现，抑制 AKT（使用 MK-2206）对MPC中TAZ的核定位影响较小，表明AKT并非该通路中的关键效应分子；而抑制FAK、Src、PI3K、PDK1等则显著降低TAZ核定位，提示这些分子是TAZ激活的核心调控因子^[9]。

图 2. Integrin-to-Extracellular Matrix Adhesion Is Required for TAZ Hyper-activation within the MPC^[9]

参考文献与鸣谢

[1] L. Yu, J. Wei, P. Liu, Attacking the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway for targeted therapeutic treatment in human cancer, Semin Cancer Biol 85 (2022) 69-94.

[2] Z. Wang, G. Luo, Z. Qiu, Akt inhibitor MK-2206 reduces pancreatic cancer cell viability and increases the efficacy of gemcitabine, Oncology letters 19(3) (2020) 1999-2004.

[3] P. Malkomes, I. Lunger, A. Luetticke, et al., Selective AKT Inhibition by MK-2206 Represses Colorectal Cancer-Initiating Stem Cells, Annals of surgical oncology 23(9) (2016) 2849-57.

[4] J. Guan, Y. Zhou, F. Mao, et al., MicroRNA‑320a suppresses tumor cell growth and invasion of human breast cancer by targeting insulin‑like growth factor 1 receptor, Oncology reports 40(2) (2018) 849-858.

[5] Y. Y. Zhao, Y. Tian, J. Zhang, et al., Effects of an oral allosteric AKT inhibitor (MK-2206) on human nasopharyngeal cancer in vitro and in vivo, Drug design, development and therapy 8 (2014) 1827-37.

[6] Nada M. S. Al-Saffar, Helen Troy, Wong Te Fong Anne-Christine, et al., Metabolic biomarkers of response to the AKT inhibitor MK-2206 in pre-clinical models of human colorectal and prostate carcinoma, 119 (2018).

[7] Khaldoun Almhanna, Christopher L Cubitt, Shumin Zhang, et al., MK-2206, an Akt inhibitor, enhances carboplatinum/paclitaxel efficacy in gastric cancer cell lines, 14(10) (2013) 932-936.

[8] Zhanshan. Wang, Guangtao. Luo, Zhengjun. %J Oncology letters Qiu, Akt inhibitor MK-2206 reduces pancreatic cancer cell viability and increases the efficacy of gemcitabine, 19(3) (2020) 1999-2004.

[9] P. Xia, D. Gütl, V. Zheden, et al., Lateral Inhibition in Cell Specification Mediated by Mechanical Signals Modulating TAZ Activity, Cell 176(6) (2019) 1379-1392.e14.