抗体药物偶联物 (ADC) 在多种血液肿瘤和实体瘤中表现出显著的治疗活性。Dr. Pooja Gogia、Dr. Hamza Ashraf、Dr. Sidharth Bhasin和Dr. Yiqing Xu就抗体-药物偶联物在癌症中的作用进行了综述，并将他们的研究成果发表在 Cancers 期刊上。

1. 文章介绍

在癌症治疗领域，传统方法主要包括细胞毒性化疗、手术以及放射治疗。然而，近年来，随着免疫疗法的兴起和对特定分子靶点药物的研发，癌症治疗策略经历了翻天覆地的变化。这些新兴的治疗方法不再仅仅依赖于传统的化疗药物。特别是 ADCs 的创新，它们将单克隆抗体的高度靶向性与细胞毒性分子的抗肿瘤效果相结合，极大地扩展了治疗的可能性，为患者提供了更为精准的治疗选择，同时优化了疗效与安全性的平衡。

2. 抗体-药物偶联物

ADCs 是由单克隆抗体 (mAb)、细胞毒性药物以及化学接头三个主要部分组成的复合体。ADC 的作用机制开始于 mAb 部分特异性识别并结合到癌细胞表面的抗原。随后，ADC-抗原复合物通过内吞作用被癌细胞摄取，形成早期内体，并逐步成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合。在溶酶体的酸性环境中，细胞毒性药物通过化学反应或酶解作用从 mAb 上释放，释放的药物随后发挥其抗肿瘤作用，诱导细胞凋亡或死亡。ADC 的疗效和安全性受到其各个组成部分以及这些组分之间连接方式的影响。

3. FDA批准的ADC

Gemtuzumab ozogamicin (GO，也称为 CMA-676)：一种人源化抗 CD33 单克隆抗体；Brentuximab vedotin (BV)：一种 CD30 导向的 ADC；Ado-trastuzumab emtansine：一种靶向 HER2 的抗体药物偶联物；Inotuzumab ozogamicin：由抗 CD22 人源化单克隆抗体组成；Polatuzumab vedotin：一种缀合物，由抗 CD79b 组成；Enfortumab vedotin (EV) 是一种 nectin-4 靶向抗体-药物偶联物；Fam-trastuzumab deruxtecan (T-DXd)：由抗 HER2 抗体等物质组成；Sacituzumab govitecan：包含针对 Trop-2 的抗体；Loncastuximab tesirine：由抗 CD19 抗体组成；Tisotumab vedotin：由针对组织因子 (TF-011) 的单克隆抗体等物质组成；Mirvetuximab soravtansine 由叶酸受体 α (FRα) 结合抗体和微管蛋白靶向细胞毒剂美登木素 DM4 组成。

4. 获得 FDA 批准后退出市场的 ADC

Belantamab mafodotin，由针对 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 的 IgG 抗体组成，并通过不可裂解的马来酰亚胺己酰 (mc) 连接子与单甲基 auristatin F (MMAF) 缀合；Moxetumomab pasudotox，A (PE38) 的 38 kDa 片段共价连接的抗 CD22 单克隆抗体组成。

5. ADC 的独特毒性介绍

ADC的独特毒性机制可以分为三个主要类别：

靶向毒性：这种机制是由于抗体对正常组织中表达的抗原的交叉反应，可能导致对正常细胞的非特异性损害。

有效负载的特定毒性：细胞毒性药物本身的化学特性决定了其毒性类型。例如，某些有效负载可能特别倾向于引起骨髓抑制，这是ADC治疗中最常见的不良事件之一。

脱靶毒性：除了直接的细胞毒性外，有效负载在血液循环中的释放以及在某些器官中的积累也可能引起器官特异性的毒性。这种“脱靶”效应可能由于药物在体内的分布和代谢特性而发生。

这些机制的相互作用和影响决定了ADC治疗的安全性和有效性。了解这些毒性机制有助于在ADC的设计和临床应用中进行风险评估和管理。

6. 挑战

肿瘤特异性抗原的可用性以及具有高特异性和亲和力的单克隆抗体的开发具有挑战性；ADC 具有复杂的药代动力学和药效学特征，这给设计它们带来了挑战；ADC 开发的另一个挑战是耐药性的产生。

7. 未来的方向

借鉴上述成功的 ADC 和其他正在开发的 ADC 的临床前和临床经验，未来的方向集中在ADC 设计和交付的改进以及具有免疫治疗特性或辐射特性的新有效负载。

8. 结论

自2000年第一个ADC——吉妥珠单抗奥佐米星 (Gemtuzumab ozogamicin) 临床应用以来，该类药物发展迅速，并被证明非常有前景。目前市场上有十一种药物，其中三种已被批准用于一线治疗。未来的开发将引起人们对设计具有改善治疗效果的 ADC、具有 PDC、ISAC、生物特异性、放射性同位素和许多其他创新设计的有效负载连接器系统的巨大兴趣。

Cancers 期刊介绍

主编：Samuel C. Mok, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA

期刊主题涵盖癌症治疗和免疫疗法、癌症生物标志物、流行病学和预防、肿瘤微环境、癌症病因和筛查、诊断和护理、癌症分子生物学等肿瘤学领域的各个方面。目前，期刊已被SCIE、Scopus、pubmed等重要数据库收录。

2023 Impact Factor：4.5

2023 CiteScore：8.0

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Acceptance to Publication：2.8 Days