肝癌包括原发性肝细胞癌及胆管细胞癌等是最常见的高致命性恶性肿瘤，具有发病隐匿、进展迅速等特征，其早期诊断是临床最棘手的难点之一。磁共振肝胆成像被认为是目前最灵敏的肝癌影像诊断手段，其中肝细胞特异性对比剂（也称肝胆对比剂）的灵敏度和特异性决定了其对早期肝癌诊断效果。然而，目前临床应用的肝细胞特异性对比剂（主要为钆塞酸二钠，Gd-EOB-DTPA）信号增强低，亲和力差，特异性不足，对肝癌微小病灶难以定性检出，难以满足临床肝癌早期诊断和及时干预的需求。面对这个重大的临床需求，西北大学樊海明教授团队通过长期攻关，将肝细胞亲和性的准顺磁超小锰铁氧体纳米颗粒和特异性的乙氧苯配体结合，构建了双靶点协同靶向肝细胞的新型纳米对比剂(MnFe2O4-EOB-PEG)，突破了现有临床磁共振肝胆对比剂灵敏度和特异性不足的瓶颈，实现了快速、灵敏、高分辨的磁共振肝胆成像及亚厘米尺寸微小肝癌病灶的高灵敏检出，为肝癌早期发现提供了新的影像诊断工具。

超小铁氧体（一般来说晶粒尺寸小于5 nm）作为一种新型材料，由于其显著的小尺寸效应可展现与传统超顺磁氧化铁T2对比剂截然不同的T1弛豫增强特性，且纳米铁氧体颗粒具有安全、易修饰靶向分子等优势，有望构建高性能的肝细胞特异性纳米对比剂。然而，受限于小尺寸铁氧体纳米颗粒制备困难，纳米对比剂弛豫增强理论发展滞后等制约，设计兼具高弛豫效能、高特异性和高亲和性的纳米肝胆对比剂是一个长期的挑战。（Materials Today Advances, 2020；Progress in Biomedical Engineering 2022）。

针对上述难题，樊海明课题组首先提出了动态同步热分解制备方法，实现了高单分散、尺寸可控的超小铁氧体纳米材料宏量制备，并以此构建了超小锰铁氧体T1纳米对比剂（ACS Nano, 2017；Advanced Materials, 2019）；揭示了超小铁氧体纳米颗粒核/壳型的准顺磁新结构，阐明了该结构的内外球协同的T1弛豫增强机制，完善了纳米对比剂弛豫增强理论，提升了超小铁氧体对比剂的T1弛豫效能（Nano Letters, 2021；药学进展，2021）。进一步又发现了超小锰铁氧体纳米对比剂锰离子依赖的肝实质增强成像，（Theranostics, 2019），为其构建高性能肝细胞特异性对比剂奠定了重要基础。

图1. 肝细胞特异性MnFe2O4-EOB-PEG纳米对比剂设计

为了构建高效的肝细胞特异性纳米对比剂，课题组研究人员设计了双靶点靶向的准顺磁超小锰铁氧体纳米对比剂（MnFe2O4-EOB-PEG）（Nat. Biomed. Eng. 2022）。该对比剂通过MnFe2O4纳米颗粒表面的Mn离子和其表面修饰的乙氧苯（EOB）配体实现对肝细胞SLC39A14 和OATP1的双靶点协同靶向作用，显著提升了特异性和亲和力，活体肝细胞特异性分布可高达70.59%。

图2. MnFe2O4-EOB-PEG纳米对比剂磁共振肝胆成像

为了验证该纳米对比剂的活体肝胆成像效果，以中华巴马小香猪和恒河猴为模型进行磁共振肝胆成像，结果显示：与临床Gd-EOB-DTPA相比，MnFe2O4-EOB-PEG的肝实质对比度增强5.8倍，并可高清晰分辨0.5毫米的肝管，并能快速鉴别胆梗阻位置与梗阻程度，有望用于无创胆管成像。新西兰大白兔活体多病灶VX2肝癌成像结果显示：MnFe2O4-EOB-PEG可将微小肝癌病灶（< 0.5厘米）的检出率从48%（Gd-EOB-DTPA）提高至92%。初步非临床GLP评价和大动物安全性评价结果均显示MnFe2O4-EOB-PEG具有良好的安全性，可通过肝、肾快速清除，7天残留率小于1%，具有极好的临床转化潜力。综上，双靶点设计的新型肝细胞特异性准顺磁纳米对比剂不仅为肝癌早期发现提供了新的影像诊断工具，同时也为靶向纳米探针的设计与构建提供了新思路。

图3. MnFe2O4-EOB-PEG纳米对比剂兔肝癌多病灶磁共振影像

樊海明教授课题组（http://www.fanlab.cn/）长期专注医用磁性纳米材料及磁诊疗应用研究，致力于设计高效、安全的新型医用纳米磁性材料，研发匹配的磁诊疗设备，创建精准磁诊疗新技术和新方法。

西北大学张欢博士、四川大学华西第二医院郭应坤教授和中山大学附属第三医院焦举副教授为该研究论文的共同第一作者，樊海明教授为通讯作者。新加坡国立大学杨潞龄医学院Boon-Huat Bay教授作为合作者在肿瘤分子生物学方面给予了指导和帮助。

该研究获得了国家自然科学基金和中国博士后科学基金等支持。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41551-022-00975-2.

参考文献