一款安全高效的广谱抗病毒药物，可将人类与新发突发病毒疫情的遭遇战变为持久战，为研发出疫苗和特效药争取到更多时间，从而为最终的歼灭战贡献力量。

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      新发突发传染病已成为全球公共卫生的严峻挑战，给人民健康、经济发展和社会稳定带来巨大影响。例如，严重急性呼吸综合征（SARS）、埃博拉出血热、登革热、寨卡病毒病和新型冠状病毒肺炎（COVID-19）等疫情频频暴发。然而在疫情暴发早期，大多情况下临床上缺乏特效药物，此时广谱抗病毒药物对于疫情应急防控就显得至关重要。深入研究宿主基因与病毒感染的相互作用，将为研发安全高效广谱的新型抗病毒药物提供新靶点。

       本课题组系统研究了IFNα/IFNγ诱导的288个干扰素刺激基因(ISG)，首次筛选发现其中的犬尿氨酸-3-单加氧酶 (KMO)基因具有抑制病毒感染的新功能。KMO是色氨酸-犬尿素代谢途径（KP）的关键限速酶。先前研究已表明色氨酸作为人体必需氨基酸，其代谢产物在蛋白合成、免疫应答、神经功能和肠道稳态等多种生理过程中起着关键作用，但KP途径在宿主/病毒相互作用中的作用却罕见报道。
      基于上述发现，研究人员首先在不同细胞模型中证实 KMO基因是依赖于 IFN 信号通路的ISG且具有显著抑制病毒作用。为确证该现象，研究人员采用过表达、基因敲低、基因敲除、回补实验等系列技术对此进行了反复验证。接下来的研究发现KMO酶活位点突变后则不再能抑制病毒感染，表明KMO酶活性是其抗病毒功能所必需的。据此，研究人员进一步找到了KMO酶在KP通路中的代谢产物喹啉酸（QUIN）具有类似的抗病毒作用。

      研究还表明，KMO和QUIN的抗病毒作用谱至少包括有包膜DNA 病毒（HSV-1）、无包膜 DNA 病毒（腺病毒）、负链RNA病毒(水疱性口炎病毒和流感病毒)、正链RNA病毒（寨卡病毒、登革热病毒、新型冠状病毒）等。随后的机制研究表明KMO和QUIN可显著上调I型干扰素、炎症因子和细胞代谢等相关免疫信号通路，尤其是QUIN可有效激活CaMKII/IRF3通路而发挥广谱抗病毒效果。

       为进一步研究KMO和QUIN在体内生理状态下的抗病毒效果，研究人员构建了kmo-/-小鼠，进而发现这些基因敲除小鼠与kmo+/+野生型小鼠相比，其体内的天然免疫功能明显受损，且更易被病毒感染。更有意义地是，添加QUIN小分子化合物可有效保护致病性病毒HSV-1 McKrae对小鼠的感染，降低体内病毒数量，减少疾病严重程度和提高生存率。总而言之，本研究对深入阐释宿主病原相互作用提供了新见解，也为进一步把KMO和QUIN开发成新型广谱抗病毒候选药物提供了理论基础。