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专访 | AlphaFold2是一艘曲率飞船

已有 7720 次阅读 2020-12-6 23:56 |个人分类:蛋白质折叠|系统分类:观点评述


AlphaFold2 以令人震惊的优势取得本次蛋白质结构预测比赛(CASP)冠军,变革性地解决蛋白质折叠问题,成为本周最大的科技新闻,迅速出圈,一时间成为科学与工业界纷纷热议的话题。


因为笔者的专业背景,笔者能够采访到几位师友、同窗,从其各自专业角度解读和评价 AlphaFold2

下面依采访时间,笔者整理了各位受访者的观点。

袁帅博士

耶鲁大学博士后研究员
专业:生物物理学、蛋白质结构生物学

袁帅博士毕业自中科院生物物理所,师从饶子和院士,其代表工作是解析了一种包含多达3000个蛋白质分子的疱疹病毒衣壳herpesvirus capsid)的结构(Yuan et al., Science 2018)。目前,他在耶鲁大学的分子生物物理与生物化学系从事蛋白质结构研究。

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袁帅博士等所解析的结构。

Yuan et al., Science 2018.


123日,笔者就 AlphaFold2 对结构生物学的影响采访了袁帅。

袁帅认为:

首先,AlphaFold2 短期内对结构生物学影响不大。

2014年对结构生物学而言是一个分水岭,因为2014~15冷冻电镜(Cryo-EM在图像分辨率方面的突破,使得其在一些结构中获取的图像有了接近原子级别的分辨率,包括病毒、核酸、离子通道、酶复合物等,从而在小至约 150 kD 的一些结构获得分辨率约4.5 Å的结构。最近几年的进一步发展使得冷冻电镜可以解析小至 60 kD的结构。

冷冻电镜的成功应用,更新了结构生物学的主要技术手段,从而很大程度上改变了结构生物学的研究对象,—— 由利用 X射线、核磁共振(NMR)等解析蛋白质晶体,转为解析单颗粒复合物

因此,如果 AlphaFold2 2014年之前出现,一定会对整个结构生物学造成巨大冲击。

第二,由于冷冻电镜等新技术的出现,结构生物学目前的工作重心是阐明功能。

袁帅近期解析了新冠病毒的 Nsp1 蛋白的结构。他们的工作阐示了新冠病毒借助 Nsp1 蛋白阻碍病毒的宿主细胞合成蛋白质(Yuan et al., Mol. Cell 2020)。他们发现,Nsp1 蛋白的C端的两个螺旋结构,对阻断 mRNA 参与翻译起到重要作用。然而,另一研究组所解析的 Nsp1 蛋白结构在C端则无固定结构(unstructured)。这表明,Nsp1 蛋白的自由状态、工作状态的构象很可能不同。那么,Nsp1 蛋白在何时因为何发生了结构转变?这点,包括 AlphaFold2 在内的各种 AI 如何去捕捉呢?

第三,AlphaFold2 的确可以促进结构生物学研究。

目前冷冻断层成像(Cryo-ET技术方兴未艾,但是其所获得结构的分辨率不高——结构学家们只能由此获得蛋白结构的外形轮廓。AlphaFold2  AI 方法显然可以此为基础,为结构学提供高精度的计算预测,即结构细节。

王博申

伊利诺伊大学芝加哥分校化学系在读博士
专业:生物信息学、蛋白质计算化学

王博申正就读于伊利诺伊大学芝加哥分校(UIC),师从梁杰博士,从事蛋白质计算化学与生物信息学研究。

123日晚,笔者就 AlphaFold2 的技术特点采访了王博申。

王博申认为:

第一,相较于其2年前的第一个版本和其它深度学习方法,AlphaFold2 最具创新力的应该是两张表,即序列-残基“表”(sequence-residue edges)和残基-残基“表”(residue-residue edges)。

这是在提取研究对象的特征时(feature engineering),特别着重了蛋白质折叠的物理内涵,以至于能够完成端到端(end-to-end)折叠,直接生成最终结构。这里的端到端折叠和两组edges是最重要的新概念。新的 AI 模型,即便有,相对而言,重要性也较低。

第二,AlphaFold2 如何处理蛋白质结构库中的冗余结构和蛋白质序列库中的同源序列,不知道。

Deepmind 自己披露的信息和演讲中展示的内容显示,他们用了蛋白质结构库(Protein Data Bank, PDB)中 170000 个结构。然而,PDB中有许多蛋白有多个结构(同一序列,不同组解出的相近结构)。现在不清楚 AlphaFold2 团队如何处理这部分冗余。通常人们会尽量在训练集内包含差异较大、同源性较低的结构,并去重,以免造成训练集内的元素权重不均匀,从而过拟合(overfit)。例如,AlphaFold2 初代版本的训练就明确提到去除了冗余。但是,本次 AlphaFold2 团队却只字不提冗余处理。

另一方面,哺乳动物(如人类等)的蛋白序列的同源性较高,结构相似度也较高,与之相比,细菌等的蛋白质的同源性就低得多,同时数据也少的多。如何在训练集中选择性地囊括或者排除特定来源的蛋白,显然会对模型训练和结果造成显著影响。

AlphaFold2 自己的例子(ORF8)表明,对于特定的蛋白,可能借助了近几年同源建模领域新型挖掘共进化(co-evolution)特征,而计算共进化特征通常需要较大的同源序列深度(sequence depth)。为了取得高序列深度,已有的方法一般将整个蛋白切成多个片段(比如 pfam domain),才可以得到高深度;但这样又无法涵盖一些内禀非结构片段(intrinsic disorder segment)。华盛顿大学 David Baker 组的 GREMLIN、哈佛大学 Debora Marks 组的 EVmutation等,属于这类方法。

总的来说,AlphaFold2 团队目前给出的具体技术细节还太少。

第三,训练 AlphaFold2 所需要的计算资源和财力是现在任何大学的科研组都无法承受的。

AlphaFold2 团队提到他们使用了128 TPUv3 cores和几周的时间,并称这个计算量相对于训练一些最先进的 AI 模型并不算多(modest)。如密歇根大学安娜堡分校的张阳博士所言,这很不客观。

博申用上面提到的冗余问题举了例子。为了确定在训练集中囊括或排除的蛋白,就至少需要若干次测试。为了确定 AI 模型,需要对备选的若干个模型的每一个进行若干次调参训练。若干 x 若干 x 若干,就不少了。张阳博士说可能需要200 ~ 2000次训练,博申也认为,为了获得稳定输出最佳结果的模型,训练次数应当至少以百计。

我们可以估算一下费用。Google 的云端计算 TPUv3 资源,价格是 $32 / hr几周30天算:128 x 24 小时 x 30  x 32 = 2949120。即,训练一次模型所需计算费用约300 万美元。【如果我们计算错误,欢迎指正。】

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Google 的云端计算 TPUv3 资源定价。


当然,作为Google下辖部门的 Deepmind,使用谷歌的云端资源应该会便宜得多;而外部科研机构,纵然长期使用有折扣价(一年期是37% discount),每次训练也需要约200万美元。那么100次呢?

此外,还有人工费。30位作者,每人仅按20万美元计算年薪,该团队也需要600万美元经费作为工资,而这显然是低估。对美国的学术机构而言,科研组每招一个学生或博后,需要按比例与学校分成,学校分去的科研经费可高达五成。

从经济角度,高校科研组与 AlphaFold2 团队完全无法争锋。

第四,AlphaFold2 现下对药物设计的促进有限,有待发展。

结构是理解功能,阐示功能不可或缺的部分,但仅有静态的结构(static structure),不足以弄清动态的功能(dynamic function)。对药物设计来说,药物小分子与蛋白质特定位点的结合,可能引起蛋白质构象改变,而这种改变可能还是非局域的,例如别构效应(allosteric effect)。如何在分子动力学中结合 AI 预测可能是将来 Deepmind 研究的方向。

王晟博士

腾讯 tFold 项目负责人
专业:生物信息、蛋白质折叠、人工智能

王晟博士毕业于中科院理论物理所,在芝加哥大学丰田研究中心(TTIC)和人类基因学系做过7年博士后研究员,期间专注于蛋白质计算化学研究,与许锦波博士合作,在将AI应用至蛋白质折叠方面做出了许多先锋性的成果,如 Ultra-Deep Learning modelWang et al. PLOS Comput. Biol. 2017),RaptorX‐ContactWang et al., Proteins 2016CASP12 冠军)。目前,王晟是腾讯 tFold 项目负责人。

125日,笔者就 AlphaFold2 的技术特征、影响等采访了王晟。

王晟认为:

第一,AlphaFold2 技术创新在于崭新的 AI 算法,即从 1D  3D,直接训练出最终的结构,而非对物理特征的理解。

他本人在2017年的工作(PLOS Comput. Biol. 2017),是使用 AI 深度学习折叠蛋白质的开创性工作,第一次用深度学习 1D 训练出非常准确的2D结构。这一次,AlphaFold2 团队所使用的非常先进的 AI 算法则是划时代的,而且极具迁移性,可以潜在应用到许多领域。

关于 AlphaFold2 的远超同侪的表现,王晟作了一个精妙的比喻:AlphaFold2 让他想起了《三体》中丁仪观察水滴的表面

人家 gdt-ts(全局距离检验)做到0.8,他们 0.9;人家 gdt-ts 做到 0.6,他们 0.9;人家 gdt-ts 做到 0.4,他们 0.9;人家 gdt-ts 做到 0.2,他们依然是 0.9。我以为仪器出了故障,但意识到真相后,只能大喊,“傻孩子,快跑啊!”

第二,本次 AlphaFold2 的表现犹如首颗原子弹爆炸,是颠覆性、划时代性的。

从业内人士的角度,这绝不是意料之中正如CASP比赛创始人之一,John Moult 教授所说,“某种程度上蛋白质折叠问题已经解决了。” —— 困扰科学界50年的问题,被一朝解决”,这本身就寓含着 AlphaFold2 的重要性。

想想看,蛋白质序列库为什么比蛋白质结构库大两个数量级?因为目前还没有一个高通量解析蛋白质结构的方法,即使某个序列所对应的结构能够被结构学家解析出来,如果只信赖实验结果,那么还是必须由人工解析。

AlphaFold2 改变了这一点。

从某种意义上说,在蛋白质科学领域,计算结果第一次拥有了与实验结果同等重要的地位,再也不能被轻视。

AlphaFold2 对科学界和工业界的影响将极为深远。


作为AlphaFold2团队领头人 Jumper 的师弟(他是卡尔的倒数第二位博士,笔者是最后一个),笔者为这次 AlphaFold2 的表现,先失语,再震惊,而后无力,终于欢欣。


理论计算和实验从来是科学发展的两条主线,螺旋上升,交替领航。这次,AlphaFold2 令蛋白质领域的计算50年来首次追上了实验。


以上。

2020.12.5 于深圳


本文首先刊载于公众号:小王随笔 @xiaowang_essay




https://blog.sciencenet.cn/blog-3458695-1261414.html


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