一个准中药的国际成长史

                                         健康时报记者  赵安平  

            中国科学家主持研发，日本企业机构提供资助并与中国科学家分享发明权。

            日本企业出面出钱申报专利，中日两国科学家和机构分享发明专利权。

            加拿大公司出面运作使美国FDA认可了在中国进行的一期临床试验。

            德国公司接手在欧美开展了第二期和第三期临床试验并且获得美国FDA通过，成为2006年美国批准的第17个新分子实体药物。

            美国的医药销售公司获得了全美销售总代理资格。

            这就是美国FDA有史以来批准的第一个“准中药”——混合植物药Veregen的国际成长历程。这个过程用了20年。

            它的根在中国，尽管还没有一个恰当的中国名字。

           在不久前召开的“太平洋健康高层论坛——发挥中医治未病优势，促进人类健康”的会议上，Veregen排名第一的发明人和专利持有者、中国工程院院士、国家“973”肿瘤项目首席科学家程书钧向与会者介绍了Veregen的研发经过后，引发了不同的声音。

           有人包括采访会议的记者感到不理解——中国人发明的东西，为什么“跑”到国外去了？让这么多国家的机构和个人掺和进来，我们不是太吃亏了吗？我们的东西嘛，自己从头到尾做出来我们独有、独享，不是能挣更多的钱吗？不都在强调独立知识产权吗？

           带着这些疑问，健康时报记者独家专访了程书钧院士。

                       日本方面给予研究经费资助，宽松的合作环境

          提起Veregen的研发过程，要追述到1980年代。上世纪70年代末80年代初，程书钧在法国研究学习环境诱变。这个学科研究的是人体在什么样的环境下会出现机体突变，诱发癌症，又有什么样的物质能够有效的抑制突变。

          程书钧的研究引起国际关注。1985年，美国罗格大学的美籍华人教授何其傥给已经回国的程书钧写来信，说他从茶叶里分离出一些成份，请程书钧试验一下看看这些成份对抑制突变有什么作用。

          这是程书钧对茶叶研究的第一步。试验中发现，茶叶里面的主要成分儿茶素对抑制突变、抗氧化的效果最好。程何二人合作发表了论文。直到合作3年多以后，他们才有机会在美国见面。

          1986年，程书钧以“天然抗突变物的研究”为题，申请到第一笔国家资助。申请项目的材料是用手写的中科院科学基金，也就是现在的国家自然科学基金的前身，批复了3万元，程书钧申请的金额是9.8万元。

          1987年，程书钧刚从美国工作回国不久，在中国杭州的一个学术会议上作了儿茶素的研究报告，引起与会日本农林株式会社科学家原征彦的兴趣。会后，他们建立了经常性联系，进行科研交流。

          1990年，原征彦代表三井方面提出与程书钧进行正式合作， 6月26日双方签署协议。主要内容是医科院肿瘤研究所的程书钧教授同意利用三井农林提供的经费和儿茶素进行研究。资金和儿茶素的数量双方根据工作需要协商。程书钧发表的研究结果要提前告知三井方面，双方分享研究成果，如共同署名发表论文等。

          程书钧说，这个协议对我们没有任何硬性的要求，完全基于对科学家的信任。如果研究失败也不用给他赔钱。

          程书钧的办公室过去是7平米，前年改造后成为9平米，里面养了几盆“吊兰” 又养眼又能调节空气。

    发明人是不能分享利润的，只有专利持有者才行。中国科学家和科研机构排在发明人和专利持有者的第一位

    儿茶素的研究在90年代进入快车道。

    程书钧科研小组针对儿茶素的抗诱变作用，进行了深入的多方面的试验，如各种肿瘤、免疫、炎症、增生、基因等方面的研究。

    程书钧本人是医学院出身的，又做过临床外科医生，所以他从事科研后，非常注重科研成果的应用，而不是把目光仅仅停留在发表论文上。

    一次，程书钧的脸上长了一个小疣，他试着抹了点儿茶素，经过十多天连续治疗后，这个小疣就下去了。程书钧与医药生物技术研究所合作，试验儿茶素抗病毒的作用。根据儿茶素抑制炎症、增生等一系列作用，最后，他把目标框定在HPV病毒感染引起的尖锐湿疣上面。

     尖锐湿疣是一个常见病，引发尖锐湿疣的HPV6型和11型病毒感染者，目前，欧洲有1400万，北美有1500万。中国虽然没有专门的调查数据，但在13亿人口的基数上，尖锐湿疣的患者绝对数不会是一个小数目。HPV的第16和18型是诱发宫颈癌的主要原因， HPV的第6和第11型是引发尖锐湿疣的元凶，国际上缺乏专门对付尖锐湿疣的药物，治疗的方法主要是冷冻和激光烧灼，病人很痛苦，而且去不了根。

    现在的结果已经表明，以儿茶素为主要成份的Veregen在治疗尖锐湿疣方面具有明显的疗效，三期临床试验的结果表明，其对尖锐湿疣的治愈率高达50%以上。并且，作为茶叶的提取物，儿茶素没什么明显毒副作用。

    日本三井农林方面获知了程书钧科研小组的研究结果后，要求由他们申报儿茶素治疗尖锐湿疣的国际专利。按照常规，谁申报专利，谁出钱。不出钱的没资格持有专利。

    程书钧在这之前，恰好听了国家专利局组织的一次专利知识讲座，他记住了一个基本原则：发明人只能得到一些奖金，是不能参与利润的分配的，只有专利持有者才行。

    程书钧明确要求中方肿瘤研究所为专利权人之一。

    经过几轮磋商，我方同意日方原征彦为这一产品的发明人之一，排在中方的程书钧、王德昌（程的同事）之后。医科院肿瘤研究所和三井农林株式会社为专利权人。然后开始申报专利。

    1998年8月18日，儿茶素治疗尖锐湿疣技术首先获得美国专利，随后获得了欧洲、日本、加拿大等国专利。发明人、专利权人和共同专利权人的排名均按照约定排列。

      “产品进入中国后要有一个合理的价格，由中国方面帮助推荐销售商”

    儿茶素的专利很快引起国际药品代理企业的强烈关注。在美国批准的专利材料上，标明了儿茶素在中国进行一期临床试验的结果，很快，加拿大的Epitome公司迅即与三井农林方面联系，专门进行儿茶素这一专利的应用转化。该公司把目标瞄住美国FDA。要在中国开展的一期临床试验的基础上开展后期临床试验，让产品通过美国FDA的审批作为药品上市。这在当时几乎是不可能的任务。

    美国FDA自成立以来，还没有批准过一个混合类的植物提取药。更没有承认过在中国开展的一个植物药的临床试验结果。最大的可能是美国FDA要求对儿茶素从大鼠、小鼠试验做起，那样的话，时间久、耗资大而且预期不明了。这个风险很大而且很现实。Epitome认准了儿茶素，决定赌一把。

    1998年12月7日，卫生部科技教育司行文医科院肿瘤医院：“同意你院肿瘤研究所‘治疗尖锐湿疣的组合物’专利对外实施许可，在实施许可的过程中，要注意充分保护我方利益。”

    1999年1月15日，中方、日方与Epitome公司草签了专利许可的协议。协议中规定：“（中方）肿瘤研究所将帮助Epitome以及进一步的专利合作者，来获得在中国生产和销售儿茶素的合作伙伴，使这个药得益于老百姓，产品进入中国要有一个合理的价格。” 也就是说，儿茶素药品进入中国后，在它的代理和定价上，中方有发言权。

    各方还商定了未来的利益分配格局。

    加拿大的Epitome公司不愧为一个专业化的机构，经过艰苦努力，美国FDA终于破天荒的同意在中国一期临床试验的基础上，直接开始儿茶素的二三期临床试验。

    Epitome公司又把这个项目转手给德国实力雄厚的MediGene公司。由该公司投资进行临床试验和药品的申报工作。

    2004年3月，儿茶素三期临床试验的欧洲部分圆满结束，同年12月9日，MediGene公司宣布北美的三期临床试验圆满结束，试验结果与中国的一期临床试验结果高度吻合，对尖锐湿疣的治愈率在50%以上。次日早晨5点38分，按耐不住兴奋心情的日方科学家原征彦给程书钧发来一封电子邮件，第一句话就是“Good  news！”（好消息）“我们认识合作已经17年了，今天终于成功了。”

    两年后的2006年10月31日，美国FDA批准了儿茶素药物上市，药物命名为Veregen。这款治疗尖锐湿疣的组合性药物的80%，由茶叶里面的主要成分儿茶素的4个亚型组成，其余是茶叶的其他物质。

    这一年，在美国食品药品管理局（FDA）受理的新药申请中，批准了18个化学药新分子实体药品。其中，Veregen是50年来批准的第一个可在美国上市销售的复合成分植物药。

             国际合作有助于中药走向国际市场，服务于全人类

    2006年11月9日，非赢利的美国植物学会发表文章指出，一种复杂的草本制剂得以作为处方药进入美国市场，这是近半个世纪以来的第一次。这将开拓崭新的制药工业前景。

    植物药物方面的专家、医学博士弗雷迪·安·霍夫曼说：“健康专家、保险从业者以及消费者必须认识到这种新药并不是一种营养补充或选择性的疗法，而是一种主流的治疗方式。现在，其安全和功效已经得到了充分的临床证明，并且跟所有化学或生物药物一样获得了FDA的批准。这一批准实际上为一个新药行业的建立铺平了道路。”

    英国伦敦帝国学院化学系主任、世界代谢组学创始人尼科尔森在接受健康时报记者专访时说，西方的药物研发进入了一个非常困难的境地。如果把1975年的单位投入能产生的药物作为100%的话，从1975年至今，单位投入能产生的有效药物是急剧下降的，到去年，已经没有产出了，进入临床试验的药物，最终只有10%能进入市场。植物药已经成为国际药业巨头紧盯的目标。

    程书钧说，药物研发的风险非常大。往往是投入巨资血本无归。最近美国默克公司宣布，终止正在进行的艾滋病疫苗研发，之前的投入巨大。而MediGene公司把Veregen这个处方药的美国销售总代理卖给美国的布莱德利医药公司，获得的第一笔转让资金就是1400万美元。

     中国中医科学院临床基础医学研究所常务副所长、博士生导师吕爱平接受健康时报记者采访时说，Veregen虽然不是真正意义上的中药复方或者处方，但作为复合成分的药物，已经接近中药治疗疾病的多成分特点；符合中医药的临床特点。Veregen成功的重要性不仅仅因为是首创，更主要的是指出了一条先简单、后复杂的中医药国际化合作的路子。我们不能要求世界主流医学一下子接受所有的中医药理论和实践成果，但可以首先找到并开发共同的治疗品种，造福人类。随着Veregen的成功，中药复方、包括在中医证候分类理论指导下的中药复方一定能成为世界性品种，到那时，中医药国际化将成为现实。

    程书钧说，中医药的发展要靠自己的奋发图强和利用多学科的现代技术。

    程书钧感慨道，在全球化的时代，我们可以成为整个链条中的一个，但绝不可能包揽一切，在分享利益的同时，风险也同样被分担了。如果抱残守缺，这个能够造福广大患者的药物，可能还躺在抽屉里。

    是呀，我们的科学家能不能打扫一下自己的抽屉，看看里面还躺着多少研究成果？

                        （本文删节版已在健康时报发表）